膀胱癌手术前不化疗了？抗体把化疗药直接送进癌细胞

肌层浸润性膀胱癌，就是癌已经长进膀胱肌肉层的那一种。它的标准治疗从上世纪八十年代起就是一个固定顺序：先做几个周期含顺铂的化疗，再把膀胱切掉。欧洲泌尿外科学会 2026 版指南给这条推荐的证据级别是最高的 1a，术前化疗让五年生存率提高大约 8 个百分点。只要肾功能够用、身体扛得住，医生都会建议先化疗。

今年 7 月《新英格兰医学杂志》发表的一项三期试验，把这个顺序里的顺铂拿掉了。808 名适合用顺铂的患者，一半按老办法做 4 个周期顺铂加吉西他滨（下文简称 GC）再手术；另一半不碰顺铂，术前打 4 个周期恩弗妥单抗加帕博利珠单抗，手术后再接着打将近一年。中位随访 33.6 个月，两年内没有复发、进展或死亡的比例，新方案 79.4%，老方案 66.2%；两年总生存 86.9% 对 81.3%，死亡风险降了 35%；手术切下来的标本里找不到癌细胞的比例，55.8% 对 32.5%。7 月 10 日，美国 FDA 据此把这个方案批给了所有能做膀胱切除的肌层浸润性膀胱癌患者，不再限定"不适合顺铂的人"。

很多患者和家属看到消息的第一反应是：手术前可以不化疗了？

不是。新方案里的恩弗妥单抗，本身就是一种化疗药，只是换了送法。它赢过顺铂的原因，和它的代价，都出在这个送法上。

顺铂为什么要放在手术前

膀胱癌一旦长进肌肉层，就有机会顺着淋巴管和血管跑出去。手术切的是膀胱和周围淋巴结，已经跑到肺、肝、骨头里的癌细胞，手术碰不到。切膀胱的时候，这些细胞小到任何检查都看不见，医生叫它微转移。两三年后它们长成看得见的转移灶，患者是从这条路上走掉的。

化疗是往全身送药，能打到手术够不着的地方。放在手术前而不是手术后，有三个理由。第一是肾功能。顺铂伤肾，肾小球滤过率通常要在 50 到 60 以上才能用；而膀胱切除这台手术本身就可能让肾功能掉一截，术后不少人就用不了顺铂了。第二是完成率。术后恢复期长，很多人化疗做不满疗程，术前做的完成率高得多。第三是反馈。术前给药，切下来的膀胱就成了一张成绩单：标本里找不到癌细胞，叫病理完全缓解，这些人的预后明显更好。

2003 年美国 SWOG 8710 试验给了最直接的证据：317 人，术前 3 个周期含顺铂化疗再手术，对比直接手术，中位生存 77 个月对 46 个月；手术标本里没有残留癌的比例 38% 对 15%。后来汇总多项试验，术前含顺铂化疗把五年生存率提高 5 到 8 个百分点。这就是"适合顺铂就该先化疗"的来历。

它的短板也在这里。顺铂对肾、听力、神经、体力都有要求，大约一半的肌层浸润性膀胱癌患者达不到条件，只能直接手术。在今年这两项试验之前，这一半人手术前没有任何被证明有效的方案。

恩弗妥单抗：化疗药绑在抗体上

恩弗妥单抗的英文名是 enfortumab vedotin，国内上市用的名字是维恩妥尤单抗。它由三部分拼成：一个抗体，一段可以被切开的连接链，和一个化疗药分子 MMAE。

抗体认的是癌细胞表面的一个蛋白，Nectin-4。尿路上皮癌细胞几乎都大量表达它，正常组织里只有皮肤、眼表等少数地方有。这意味着用药前不需要先做检测挑人，也意味着药会往膀胱癌细胞上集中。

抗体贴上 Nectin-4 以后，癌细胞会把整个复合物吞进去。细胞内部的酶把连接链切断，MMAE 被放出来。MMAE 是一种很强的微管抑制剂，和紫杉醇一类的化疗药做的是同一件事：微管是细胞分裂时拉开染色体的骨架，微管一散，分裂卡住，细胞死亡。MMAE 的毒性太大，直接静脉输不了，把它挂在抗体上，才能做到全身低浓度、肿瘤里高浓度。放出来的 MMAE 还能穿过细胞膜，杀死旁边没有被抗体贴上的癌细胞。

所以它做的仍然是化疗做的事，杀正在分裂的细胞。区别有两条。一是送药的方式。顺铂靠血液把药均匀撒到全身，分裂快的细胞受伤更重，靠这一点区分癌细胞和正常细胞；恩弗妥单抗靠抗体把药送到癌细胞门口。二是对肾的要求。它不像顺铂那样伤肾，也没有顺铂那样的肾功能门槛。今年 2 月同一本杂志发表的 KEYNOTE-905 试验，给不适合顺铂的患者用同一套方案，病理完全缓解率 57.1%，和这次适合顺铂的患者（55.8%）几乎一样。这个方案的效果不依赖肾功能，这是它能覆盖"另一半人"的原因。

副作用也能从这个结构上推出来。皮肤有 Nectin-4，所以皮疹常见，极少数会发展成严重的剥脱性皮肤反应；外周神经的轴突运输依赖微管，所以手脚麻木是它最常见的长期副作用，停药后恢复得慢；它还会引起血糖升高，机制没有完全弄清。FDA 批准页上列的四条警示，免疫相关反应、皮肤反应、高血糖、周围神经病变，一条对应帕博利珠单抗，三条对应恩弗妥单抗。

帕博利珠单抗为什么要在手术前给

新方案的另一半是帕博利珠单抗，一种 PD-1 抑制剂。它不直接杀癌细胞，它松开的是 T 细胞身上的一个刹车。癌细胞会在表面挂上 PD-L1，碰到 T 细胞的 PD-1 就把 T 细胞按住；帕博利珠单抗挡在 PD-1 上，T 细胞就能继续工作。

前提是，T 细胞得先认识这个癌。这就是为什么要放在手术前。

肿瘤还在膀胱里的时候，它是一个完整的抗原来源。恩弗妥单抗把癌细胞杀死，死掉的细胞把内容物放出来，其中有癌细胞特有的蛋白碎片；树突状细胞捡起这些碎片，拿去教会 T 细胞"要找什么"。受过训练的 T 细胞进入血液循环，去找和它们见过的一样的细胞，包括肺里、骨头里那些手术碰不到的微转移。帕博利珠单抗的作用，是让这个过程不被刹车打断。

手术把膀胱切掉以后，抗原来源就没了。这时候再开始免疫治疗，T 细胞没有教材，效果会打折扣。这是动物实验支持的推测；在人身上，术前给和术后给哪种更好，目前没有直接比较过，抗原在位是现阶段最被接受的解释。这项试验的设计是术前给 4 个周期，术后再打 13 个周期帕博利珠单抗和 5 个周期恩弗妥单抗，加起来接近一年。术前是训练，术后是巡逻。

两种药合在一起，效果不是简单相加。恩弗妥单抗单独用，在多线治疗后的转移性尿路上皮癌里把中位生存从 9 个月延长到 12.9 个月；和帕博利珠单抗合用，在一线转移性尿路上皮癌里把中位生存从 16.1 个月拉到 31.5 个月，死亡风险降了 53%。2024 年发表的这项 EV-302 试验，是这次围手术期试验的底气。

三项试验放在一起看

这两年有三项试验在改写肌层浸润性膀胱癌的术前治疗，数字放在一张表里：

第一，无事件生存这个指标，算的是从随机分组起，到出现进展、复发或者任何原因死亡里最早发生的那一种；做不成手术在这类试验里通常也算事件。两年 79.4% 对 66.2%，意思是每 100 个人里，新方案多 13 个人在两年时还没出这些情况。

第二，两年总生存差 5.6 个百分点，风险比 0.65。膀胱癌术后的复发高峰在头两三年，随访 33.6 个月刚好覆盖这一段，但生存曲线还在早期，五年数字要再等。

第三，病理完全缓解率在两项 EV 试验里都是 56% 到 57%，和患者适不适合顺铂无关。而对照组的数字，用了顺铂化疗的是 32.5%，直接手术的是 8.6%。这三个数放在一起，能看出化疗贡献了多少，抗体加免疫又多贡献了多少。

新方案组做了膀胱切除的比例是 86.7%，老方案组是 89.6%，新方案组略低。摘要没有给出原因，可能是进展、副作用，也可能是有人在肿瘤消退后不愿意再切。这个差别不大，但它提醒的是：术前治疗不等于手术可以不做。

代价

任何原因引起的 3 级以上不良事件，新方案 75.7%，老方案 67.2%，多了 8 个百分点。但这个比较对新方案偏严：老方案的治疗只有术前 12 周左右，新方案术前加术后接近一年，暴露时间差了三四倍。

真正要掂量的是副作用的种类。顺铂的副作用集中在治疗那几个月：恶心、骨髓抑制停药后多能恢复，肾功能和听力的损伤有一部分不可逆。恩弗妥单抗的周围神经病变是慢慢累积的，麻木可能在停药后持续很久；帕博利珠单抗的免疫相关副作用里，有一部分是不可逆的，比如它引起的甲状腺功能减退和 1 型糖尿病，多数需要长期用药。这些在 EV-302 里已经看到过，在围手术期人群里，患者更年轻、目标是治愈，怎么权衡"多 13 个百分点两年不出事"和"有些副作用一辈子跟着"，是每个人要和医生单独谈的。

费用是另一笔账。恩弗妥单抗和帕博利珠单抗都是新药，一年的用量在任何国家都不便宜。

这项试验不能说明什么

第一，它没有和现行的另一个标准比过。2024 年的 NIAGARA 试验证明，顺铂化疗加上度伐利尤单抗比单纯化疗好，欧洲指南 2026 版已经把"化疗加免疫"写成适合顺铂者的推荐方案。这次试验的对照组是单纯化疗，不是化疗加免疫。表里两项试验的数字看着像是新方案更好，但两项试验的患者、事件定义、随访长度都不同，不能直接比。哪一个更好，要等头对头的试验。

第二，从摘要看，对照组的方案是术前化疗加手术，术后没有安排辅助治疗。而在现实里，化疗后手术标本仍有高危残留的患者，术后可以再用一年 PD-1 抑制剂。对照组如果加上这一步，差距可能缩小。

第三，这是开放标签试验，医生和患者都知道自己在哪一组。总生存这个终点受主观影响小，但"什么时候判定进展、要不要做手术"这类决定，可能受知情的影响。

第四，它只回答了尿路上皮癌。膀胱的鳞癌、腺癌、神经内分泌癌能不能用这个方案，没有证据。

第五，它没有回答"能不能不切膀胱"。病理完全缓解率接近六成，自然有人会问，切下来一多半是空的，那能不能不切。这是下一批试验在问的问题，目前没有答案；这项试验的获益，是在绝大多数人做了手术的前提下得到的。

对国内患者意味着什么

维恩妥尤单抗在国内 2024 年 8 月首次获批，2025 年 1 月批准与帕博利珠单抗联用治疗晚期尿路上皮癌。用在手术前后这个适应证，国内是否已经批准，写这篇文章时我没有查到记录，实际使用大概率是自费，两种药一年的费用需要当面问清。

国内的现实路径：适合顺铂的患者，顺铂加吉西他滨的术前化疗仍然是可及的、有一级证据的标准，这项试验没有否定它，只是证明有一个更好但更贵的选项；能不能加免疫、加哪一种，取决于可及性和支付能力。不适合顺铂的患者，过去手术前没有任何被证明有效的方案，现在有了一个，代价是自费和一年的用药。

和医生谈的时候，可以问三个问题：我适不适合顺铂，依据是哪一项指标；如果做术前治疗，用哪个方案、要打多久、术后还要不要继续；术前治疗期间怎么监测肿瘤有没有进展，什么情况下要提前手术。

参考来源

· Galsky 等，N Engl J Med 2026（KEYNOTE-B15/EV-304）

· Vulsteke 等，N Engl J Med 2026（KEYNOTE-905）

· Powles 等，N Engl J Med 2024（NIAGARA；EV-302）

· Grossman 等，N Engl J Med 2003（SWOG 8710）

· 美国 FDA 批准公告，2026 年 7 月 10 日；欧洲泌尿外科学会肌层浸润性膀胱癌指南 2026 版

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