上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
化疗能杀死快速分裂的肿瘤细胞，同时也会损伤正常组织，其"杀敌一千、自损八百"的全身毒性一直是临床痛点。此外，化疗单药响应率普遍偏低。免疫治疗岁能激活人体免疫系统，但响应率有限。如何把两者结合、同时避免全身毒性，一直是癌症治疗领域的难题。
酶/前药疗法（EPT），是指先把催化酶送到肿瘤，再全身给予无毒前药，让前药只在肿瘤内激活。经典案例是胞嘧啶脱氨酶（CD）/5-氟胞嘧啶（5-FC）系统：CD将无毒的5-FC转化为常用抗癌药5-FU。但EPT面临两大挑战：如何把前药转化酶选择性、高效递送到肿瘤；如何保证酶在肿瘤内持续表达。
大肠杆菌Nissle 1917（EcN），是人体益生菌，具有天然肿瘤趋向性和瘤内定殖能力，是理想的递送载体。
近日，哥伦比亚大学科研团队在" Science Translational Medicine "期刊上发表了一篇题为" Engineered probiotics for tumor-targeted combination chemoimmunotherapy "的研究论文。
研究团队将益生菌大肠杆菌Nissle 1917改造成"肿瘤导弹"，可在肿瘤内同时完成化疗药物合成和免疫治疗分子递送，合成5-FU并同步阻断PD-L1、递送IL-15，实现三合一的肿瘤靶向联合治疗。
在结直肠癌和黑色素瘤动物模型中，单次给药可显著抑制肿瘤生长，近一半小鼠（43%）肿瘤完全消失，且形成了持久的抗肿瘤记忆，长期无复发。
图源：参考文献
在这项研究中，研究团队以大肠杆菌Nissle 1917为载体，搭载胞嘧啶脱氨酶（CD），能把无毒前药5-FC在肿瘤内转化为抗癌药5-FU，为避免酶扩散到肿瘤外，研究团队将一段肝素结合肽融合到CD上，使其锚定在肿瘤细胞外基质中，实现肿瘤原位化疗激活。
体内分布结果显示，单次静脉注射后，细菌仅在肿瘤内存活扩增，心、肝、肺等主要器官中几乎检测不到。
很快，研究团队又发现了一个问题：细菌自身携带的preTA操纵子会编码DPD酶，可以代谢降解抗癌药5-FU，削弱化疗疗效。因此，研究团队敲除了preTA操纵子。
敲除preTA后发现，显著提升了体内疗效，并延长了小鼠生存期，且没有明显毒性。
进一步免疫分析显示，细菌-酶/前药疗法虽然能激活抗肿瘤免疫细胞，但同时诱导Treg浸润增加和PD-L1上调等代偿性免疫抑制。
为了克服这一免疫抑制特征，研究团队又引入了两种免疫治疗分子：IL-15超激动剂和PD-L1阻断纳米抗体。实现了三合一功能，合成5-FU并同步阻断PD-L1、递送IL-15。
细菌平台（图源：参考文献）
在结直肠癌和黑色素瘤小鼠模型中，单次三合一工程菌联合5-FC治疗，可显著抑制肿瘤生长，部分个体（43%）肿瘤完全消失。
更重要的是，在"冷肿瘤"B16-F10模型中，该联合策略同样有效，显著抑制肿瘤并延长生存。
在治疗后肿瘤完全消退的小鼠中，90天后再次接种同种肿瘤细胞，无一成瘤，表明治疗诱导了持久的抗肿瘤记忆，能够防止肿瘤复发。
研究团队表示，这是一个模块化平台，CD/5-FC模块可替换为其他酶/前药组合，免疫调节分子也能按需替换，为针对不同癌种定制联合方案提供了通用框架。
尽管如此，研究人员强调，目前研究基于小鼠模型，且主要是皮下肿瘤模型，未来还需在更接近人体肿瘤微环境的模型中验证。
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参考文献：
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.ady2289
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