上海
CLN3-巴顿病是一种罕见的遗传性疾病，会导致儿童早期视力丧失，随后出现进行性神经衰退。他们的发现为该病的起源提供了新见解，并为治疗指明了一条有前景的路径。
对于患有该病的儿童来说，视力丧失往往是首发且对生活影响最大的症状——在出现其他神经系统症状之前数年，就会影响他们的阅读、学习和独立探索世界的能力。
研究CLN3-巴顿病一直颇具挑战性，因为最早的损伤发生在视网膜深处，这是研究人员难以触及的眼部区域。为克服这一障碍，罗切斯特大学医学中心弗拉姆眼科研究所副教授Ruchira Singh博士领导的研究团队创建了一种基于人类干细胞的3D视网膜模型，该模型能够高度模拟眼部关键部件之间的协同作用，特别是感光细胞与称为视网膜色素上皮（RPE）的支持细胞之间的相互作用。近日，该研究在Science Translational Medicine上发表，题为：A 3D human retina model reveals a non–cell autonomous and non-neuronal mechanism of photoreceptor loss in a lysosomal storage disorder。
尽管其他模型已显示出与该病相关的分子和细胞变化，但本视网膜模型捕捉到了患者体内最早且最一致的病理特征，包括感光细胞外节的丢失和变性。 利用他们的模型，研究团队证明，仅RPE支持细胞的损伤就足以触发感光细胞变性。这表明，该疾病可能始于这些支持细胞功能失常。“数据显示，原发性RPE功能障碍足以引发感光细胞变性，这解释为什么视力丧失是CLN3-巴顿病最早期的症状之一。
研究人员还发现了CLN3-巴顿病细胞中的一个关键分子问题：一种名为酸性神经酰胺酶（AC）的酶水平降低，该酶有助于调节细胞内的脂质（脂肪）。当AC水平下降时，会导致有害的脂质失衡，进而加剧视网膜损伤。
为解决这一问题，研究团队在实验室培养的视网膜和一种大动物疾病模型中测试了一种潜在疗法——重组人酸性神经酰胺酶（rhAC）。结果令人鼓舞，该疗法改善了细胞健康并减轻了视网膜退化的迹象。“rhAC是一个很有前景的治疗候选药物，因为它能恢复病变细胞的酶活性，同时不影响健康细胞，”Singh说。
目前已有数种针对CLN3疾病的疗法正在开发中，包括基因疗法和靶向脂质代谢的药物。这项新研究通过强调同时治疗感光细胞及其支持细胞的重要性，可能有助于改进这些策略。
新的视网膜模型还提供了一个强大的工具，可在高度模拟人类疾病的系统中测试CLN3-巴顿病的潜在疗法，也可能用于建模影响眼中感光细胞-RPE组织的其他视网膜疾病。
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ady7616
制版人： 十一
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