《食品科学》：江汉大学刘锐讲师等：高脂饮食致支链氨基酸稳态失衡对APP/PS1小鼠肝脏Aβ沉积的影响

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆中最常见的一种类型，其核心临床表现为进行性认知和记忆功能减退。我国现有AD患者已超千万，患病人数居全球之首，并且随着人口老龄化，患病人数还将不断增加。2型糖尿病（T2DM）是一种由胰岛素信号通路障碍引起的代谢性疾病，严重影响老年人群的健康，同时也是AD的重要危险因素。

研究表明，胰岛素抵抗（IR）是AD和T2DM关联的重要环节。AD患者在疾病早期就有不同程度的IR，并与其病理进程密切相关，其介导的代谢异常诱发多级联病理生理反应在AD病理损害机制中的作用也受到越来越多的重视。但传统研究主要关注其介导的糖、脂代谢紊乱。值得注意的是，除了参与调节糖、脂代谢外，胰岛素信号通路也是体内氨基酸稳态的重要调控者，例如支链氨基酸（BCAAs）代谢。BCAAs（包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）不仅是人体必需氨基酸，还是一类重要的营养信号分子，参与糖、脂代谢等多种生理和病理过程的调控。流行病学研究和动物实验均表明，AD患者及模型动物在认知症状出现前会表现出循环BCAAs水平升高。本课题组前期研究表明，高脂诱导的IR通过促进BCAAs代谢紊乱，加剧AD模型小鼠大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的蓄积和认知功能障碍，提示BCAAs代谢紊乱在AD病因学中的重要作用。

近年来，越来越多的研究证据表明，AD是一种全身性代谢综合征，除了中枢神经系统还存在外周组织的代谢异常。肝脏作为人体最大的代谢器官，是BCAAs分解代谢的核心场所。同时也在Aβ全身稳态中扮演重要角色。鉴于肝脏在BCAA和Aβ代谢中的双重核心地位，探究在IR状态下BCAAs代谢紊乱对肝脏的影响，对于深入理解AD的全身性病理机制至关重要。因此， 江汉大学医学部的李丹康、刘锐 *和华中科技大学同济医学院公共卫生 学院的杨扬等人 以APP/PS1 AD模型小鼠为对象，通过高脂膳食构建IR模型，观察IR状态下BCAAs代谢的变化，并进一步通过膳食补充或限制BCAAs的方式对BCAAs代谢紊乱进行干预，分析肝脏Aβ沉积及相关指标，以期为阐明IR状态下BCAAs代谢紊乱通过外周肝脏途径参与AD的病理机制提供理论基础。

1

胰岛素敏感性分析

经高脂饲料喂养24 周，HFD组的血糖、血胰岛素水平和HOMA-IR显著均显著高于NC组（P＜0.05、P＜0.001）（图1A～C）；HFD组小鼠在30、60、90 min和120 min时的血糖浓度以及血糖AUC均显著高于对照组（P＜0.01、P＜0.01、P＜0.001）（图1D、E）。与HFD组相比，限制或补充BCAAs对血糖水平、血胰岛素水平、HOMA-IR及血糖AUC均无显著影响（P＞0.05）。

2

血清BCAAs及其代谢产物BCKAs水平

由图2可知，高脂饮食喂养24 周后HFD组小鼠血清3 种BCAAs（Val、Ile、Leu）及其对应的3 种BCKAs（KIVA、KICA、KMVA）水平均显著高于NC组 （P＜0.05、P＜0.01）；与HFD组相比，HFD+BCAA组小鼠血清的3 种BCAAs水平均显著升高 （P＜0.05、P＜0.01），Leu和Ile相应的转氨基产物KICA和KMVA水平显著升高（P＜0.01）；而HFD—BCAA组血清的3 种BCAAs和3 种BCKAs水平均显著降低（P＜0.05、P＜0.01）。

3

肝脏BCAAs分解代谢关键酶的蛋白表达

BCAAs分解代谢是维持体内BCAAs稳态的重要因素。BCAAs分解代谢需要一系列酶的参与。首先，在支链氨基酸转移酶的催化作用下发生可逆性的脱氨基作用，生成相应的BCKAs；随后，BCKAs在支链α酮酸脱氢酶（BCKDH）复合物的催化下发生不可逆的氧化脱羧反应。作为BCAAs分解代谢过程中的限速酶，BCKDH在调节BCAAs代谢过程中起着至关重要的作用。BCKDH复合物的活性主要取决于其E1α亚基丝氨酸293位点的磷酸化水平。BCKDK激活使其磷酸化水平升高，抑制BCKDH活性。肝脏是BCKDH活性最高的组织，是BCKAs代谢的主要部位。由图3可知，与NC组相比，HFD组肝脏BCKDK蛋白表达水平均显著增加（P＜0.05），相应的p-BCKDHE1α/BCKDHE1α水平极显著增高（P＜0.01），表明BCKDH活性受到抑制。与HFD组相比，BCAAs补充组和限制组的BCKDK、p-BCKDHE1α/BCKDHE1α蛋白表达水平均无显著改变（P＞0.05）。

4

肝脏TC、TG水平分析

由图4可知，与NC组相比，HFD组肝脏的TG、TC水平均显著升高（P＜0.05、P＜0.001）；与HFD组相比，BCAAs补充组和限制组的肝脏TC和TG水平均无显著变化（P＞0.05）。

5

肝脏组织病理学分析

与NC组相比，HFD组小鼠肝脏空泡变性（图5A）和脂滴浸润增加（图5B）。与HFD组相比，BCAAs补充组和BCAAs限制组小鼠肝脏形态、脂肪空泡变性和脂滴浸润并未明显改变。

6

肝脏Aβ沉积情况分析

通过对肝脏进行6E10染色观察其Aβ沉积情况，结果如图6所示。与NC组相比，HFD组肝脏Aβ沉积增加（P＜0.05）；与HFD组相比，限制BCAAs组肝脏Aβ沉积显著减少，而补充BCAAs组肝脏Aβ沉积显著增加（P＜0.05）。

7

讨论与结论

T2DM是AD的重要危险因素之一，而IR是连接T2DM与AD的“关键纽带”。IR诱导的BCAAs代谢紊乱是体内BCAAs稳态失衡的重要因素之一，并且BCAAs代谢紊乱可通过多种机制参与T2DM等多种IR相关代谢性疾病的发生发展。但IR诱导的BCAA代谢紊乱在AD中的作用尚缺乏系统研究。

本研究以APP/PS1小鼠为研究对象，通过HFD喂养建立IR模型。干预24 周后，HFD组小鼠与NC组小鼠相比，其血糖水平、血胰岛素水平、HOMA-IR均显著升高，葡萄糖耐量显著受损，表明HFD组小鼠IR模型建立成功，进入以高血糖和高血胰岛素为特征的IR阶段。此外，HFD组APP/PS1小鼠伴有BCAA代谢紊乱，主要表现为肝脏BCAA分解代谢的关键酶BCKDH复合体E1α亚基丝氨酸293位点磷酸化水平显著增加，BCAAs及其主要代谢产物BCKAs水平的升高。为了进一步了解IR状态下BCAA代谢紊乱在AD病理进程中的作用，在高脂饮食喂养的基础上通过膳食补充或限制BCAAs摄入干预BCAA代谢紊乱。与HFD组相比，BCAAs补充进一步增加血清3 种BCAAs及2 种BCKAs含量；而限制BCAAs摄入则降低血清3 种BCAAs及3 种BCKAs水平，表明膳食补充BCAAs进一步加重BCAA代谢紊乱，限制BCAAs可改善BCAA代谢紊乱。

在AD的发病机制中，Aβ级联假说是目前最具影响力的假说之一，该假说认为Aβ在脑内异常生成并逐级聚集，触发突触功能障碍、神经炎症及神经元死亡，最终导致认知衰退。散发型AD占AD患者总人数的99%，而Aβ清除功能障碍被认为是散发型AD发生的主要原因。研究发现，大脑和外周Aβ之间存在联系，大脑内产生的Aβ有40%～60%会在外周循环中得以清除，外周Aβ清除可明显减少脑内Aβ负荷。作为人体最大的代谢器官，肝脏在清除外周Aβ及调节脑内Aβ稳态的过程中发挥着重要的生理作用。本课题组前期研究结果显示，与对照组小鼠相比，高脂饮食诱导的IR APP/PS1小鼠出现BCAA代谢紊乱，后者通过促进海马和皮质Aβ的积聚，显著加剧AD病理进程。为进一步探讨BCAA代谢紊乱所致脑Aβ沉积是否与肝脏有关，本实验通过对肝脏切片进行6E10荧光染色并观察其Aβ沉积情况。结果显示，HFD显著促进肝脏Aβ沉积，补充BCAAs进一步加剧沉积，而限制BCAAs则可缓解该现象。该变化趋势与脑内Aβ变化结果较为一致，提示BCAA代谢紊乱引起的脑Aβ积聚可能与肝脏Aβ沉积水平的变化有关。

IR是影响肝脏Aβ沉积的重要因素之一。已有大量研究表明，IR可导致循环BCAA水平的升高；但另一方面，BCAA蓄积又可通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、线粒体毒性等机制加剧IR；然而，由于研究对象及干预窗口不同，结论并不一致。本研究中，HFD虽然诱导APP/PS1小鼠同步出现IR及BCAA代谢紊乱，但通过膳食限制或补充BCAAs改善或加重BCAA代谢紊乱后，血糖水平、血胰岛素水平、HOMA-IR、葡萄糖耐量等胰岛素敏感性相关指标均未表现出明显的改变。结果表明，在APP/PS1遗传背景下，24 周干预窗内，BCAA代谢紊乱可能是与IR并行的伴随现象而并非IR的促进因素；尽管胰岛素敏感性无显著变化，肝脏Aβ沉积却随外周BCAA水平的改变而发生显著变化，提示BCAA可通过胰岛素敏感性以外的途径影响肝脏Aβ负荷。

已有多项动物及临床研究表明，肝脏脂质代谢紊乱不仅是非酒精性脂肪肝的核心病理，还可能通过“增加Aβ生成”和“减弱Aβ清除”2 条路径促进肝内乃至脑内Aβ负荷。与上述结果一致，本研究观察到，HFD显著升高APP/PS1小鼠肝脏TC、TG水平，并伴有脂滴沉积及Aβ聚集。此外，BCAAs补充或限制虽然未进一步恶化或改善上述脂质指标，但却影响肝脏Aβ水平。这一结果提示，在本研究所检测的时间点与指标范围内，BCAA对肝脏Aβ的调控作用并未伴随肝内脂质蓄积的显著变化。未来，有待借助更全面的脂质组学或脂毒性通路分析明确两者之间的关系。

综上所述，在高脂喂养的APP/PS1模型中，BCAA代谢紊乱与肝脏Aβ沉积增加密切相关；在所检测的胰岛素敏感性与宏观脂质指标范围内，该作用可能涉及尚未阐明的其他途径。推测是作为mTOR最有效的激活剂，BCAA代谢紊乱可能通过过度激活肝脏mTOR信号，上调Aβ前体合成，并抑制自噬减少Aβ清除。同时，代谢失衡引起的氧化应激（如自由基生成增加）可能进一步协同破坏Aβ的代谢平衡，从而共同促进Aβ在肝脏内异常沉积。本研究拓展了BCAA代谢紊乱参与AD发病机制的外周视角，并为AD的外周代谢干预提供了新的实验线索与潜在靶点。但不足的是，本实验只设置了一个时间点和一个干预剂量，并且对于胰岛素敏感性和脂代谢紊乱相关的指标检测有限，未来有待进一步验证BCAA代谢紊乱对肝脏Aβ的影响及其与胰岛素敏感性和脂代谢的关系，并深入研究其中的分子机制。

作者简介

第一作者：

李丹康 讲师

江汉大学医学部公共卫生与预防医学系

李丹康，博士，现任江汉大学医学部公共卫生与预防医学系讲师。2024年毕业于华中科技大学同济医学院公共卫生与预防医学专业，获医学博士学位。长期致力于营养与代谢紊乱、神经退行性疾病危险因素及发病机制研究。以第一/共同第一作者在BMC Medicine、Journal of Hazardous Materials等国内外权威期刊发表学术论文十余篇。研究方向融合动物模型构建、分子通路验证、生物信息学分析与人群队列证据等多维手段，为阐明营养代谢异常在慢性病防控与认知健康保护中的作用提供了坚实的理论与实验支撑。

引文格式：

李丹康, 杨扬, 张磊, 等. 高脂饮食致支链氨基酸稳态失衡对APP/PS1小鼠肝脏Aβ沉积的影响[J]. 食品科学, 2026, 47(10): 201-208. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20251201-013.

LI Dankang, YANG Yang, ZHANG Lei, et al. Effect of high-fat diet-induced branched-chain amino acid homeostasis imbalance on hepatic Aβ deposition in APP/PS1 mice[J]. Food Science, 2026, 47(10): 201-208. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20251201-013.

实习编辑：李帆；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

北京食品科学研究院、中国食品杂志社和全国糖酒会组委会将于2026年10月15-17日在江苏省南京市南京国际博览中心举办第115届全国糖酒会食品科技成果交流会。食品科技成果交流会期间举办食品科技成果展，本届科技成果展以我国当前食品产业科技需求为导向，重点邀请“十四五”以来获得国家和省部级重要科研项目支持产出的食品科技新成果、新技术、新产品参展，并针对企业技术需要开展精准对接服务。扫描下方二维码即可申请展位。

为进一步促进动物源食品科学理论的完善与创新，加速科研成果向实际生产力的转化，助力产业实现高质量、可持续发展，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、中国食品杂志社与海南大学、海南热带海洋学院、江西农业大学共同举办的“2026年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”，将于2026年11月14-15日（11月13日报到）在中国 海南 海口召开。

长按或微信扫码进行注册

会议招商招展

联系人：杨红；电话：010-83152138；手机：13522179918（微信同号）