双相障碍，为何有人躁狂有人抑郁？清华大学姚骏等揭示Txn‑Serinc2‑脂质信号轴调控小鼠情绪相关行为

有的双相情感障碍患者频繁出现躁狂发作，有的却以反复抑郁低落为主，为什么同一种疾病会出现截然不同的症状表现？

生活中我们会见到，双相 I 型患者情绪高涨冲动，双相 II 型更多陷入持续压抑低落，但造成这种亚型差异的分子机制长期并不清楚。

2026年9月22日，清华大学姚骏、首都医科大学回龙观医院杨可冰、江苏师范大学杨亦鸣、山东第一医科大学付崇雷团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究“A thioredoxin-Serinc2-lipid signaling axis modulates moodrelated behaviors in mice”。

该研究结合双相障碍患者血浆、人诱导多能干细胞前脑类器官与基因编辑小鼠模型，发现硫氧还蛋白‑Serinc2‑脂质信号轴介导情绪相关行为；Serinc2 在双相 I 型上调、双相 II 型下调，通过调控突触膜磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂改变 GluN2B‑NMDAR 受体突触分布；Txn 可抑制 Serinc2 转录，染色质可及性差异造成亚型间基因表达差异，解释双相障碍亚型分子差异。

核心亮点速览

• Serinc2在双相I型上调、双相II型下调
  

• Serinc2通过调控突触膜脂质组分，改变GluN2B NMDAR受体分布
  

• 上游调控：Txn抑制Serinc2转录，染色质可及性决定亚型差异

• 人iPSC前脑类器官+基因编辑小鼠，双模型验证
  

Serinc2 在两种双相亚型表达相反

研究利用家系及散发性双相障碍患者样本构建 iPSC 来源前脑类器官，同时采集患者血浆。

结果证实，Serinc2 蛋白与 mRNA 在双相 I 型（BDI）升高，双相 II 型（BDII）降低；碳酸锂药物处理不会改变小鼠 Serinc2 表达，排除药物干扰。构建 Serinc2 敲除（KO）与过表达（OE）小鼠，行为学显示敲除小鼠表现更多抑郁样表型，过表达小鼠呈现相反行为；海马回回补 Serinc2 可以挽救敲除小鼠行为缺陷。两类双相患者类器官均表现神经元放电活动增强。

因此，Serinc2在BDI上调、BDII下调；敲除→抑郁样行为，过表达→相反行为；海马回补可挽救。

Serinc2通过什么机制影响神经元功能？

脂质组学证实， Serinc2 正向调控突触膜磷脂酰丝氨酸（PS）、鞘磷脂（SM）含量，BDI 类器官 PS/SM 升高，BDII 类器官下降；小鼠海马直接注射 PS/SM 脂质，能够逆转 Serinc2 敲除小鼠的抑郁相关行为。

电生理结果显示， Serinc2 双向改变影响谷氨酸能突触传递。STORM 超分辨成像显示，Serinc2 缺失使 GluN2B‑NMDAR 更多聚集在突触后致密区中心；Serinc2 过表达促使该受体向突触外周分布；补充 PS/SM 脂质可以纠正受体异常分布，人源患者神经元也重现该受体分布规律。

因此，Serinc2调控突触膜PS/SM脂质，改变GluN2B NMDAR在突触后膜的分布；补充脂质可纠正受体分布和行为缺陷。

为什么Serinc2在两种亚型中表达相反？

通过 dCas9 捕获筛选得到上游调控蛋白硫氧还蛋白 Txn；ChIP‑seq 证实 Txn 直接结合 Serinc2 基因上游调控区，抑制其转录，该效应不依赖 Txn 经典氧化还原功能。

双相样本中 Txn 表达与 Serinc2 呈负相关。双荧光素酶报告实验验证结合位点功能。ATAC‑seq 显示 BDI 与 BDII 类器官存在染色质可及性差异，Txn 基因内含子区域可及性改变调控 Txn 转录；小鼠海马过表达 Txn 可诱发抑郁样行为，散发病例血浆样本同样验证该调控轴存在。

因此，Txn直接结合并抑制Serinc2转录；染色质可及性差异调控Txn表达，造成两种亚型中Serinc2的反向表达。

一张图看懂：双相障碍亚型差异的分子机制

本研究依托临床患者血浆、iPSC 前脑类器官、Serinc2 基因编辑小鼠，解析Txn‑Serinc2‑脂质信号轴：染色质可及性差异调控硫氧还蛋白 Txn 表达，Txn 抑制 Serinc2 转录；Serinc2 通过调控突触膜 PS、SM 脂质组分，改变 GluN2B‑NMDAR 在突触后膜的空间分布，进而调控突触传递与抑郁相关行为；Serinc2 在 BDI、BDII 中表达反向变化，为解释双相情感障碍两大亚型症状差异提供分子框架。

分子

双相I型（BDI）

双相II型（BDII）

Serinc2

PS/SM脂质

GluN2B NMDAR分布

向突触外周

聚集在突触中心

行为倾向

躁狂相关

抑郁相关

小编寄语

双相障碍一直是精神领域棘手难题，两种亚型症状差异巨大，但背后的分子谜团长期悬而未决。这项研究跳出传统神经递质视角，看到细胞膜脂质、基因转录调控同样深刻影响情绪。

研究发现患者血浆可检测 Serinc2、Txn 表达变化，为双相障碍亚型的外周生物标志物开发提供候选分子；本通路可为双相障碍亚型差异化干预靶点提供新思路；人源前脑类器官体系也可为后续亚型特异性药物筛选提供体外研究工具。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03901-z