从“吃饱饭”到“睡好觉”：柳泽正史找到了大脑里的睡眠开关

睡眠是动物界非常普遍且重要的生命活动，对于科学家来说这一活动充满各种谜团，日本筑波大学国际综合睡眠医科学研究所主任柳泽正史（Masashi Yanagisawa）致力于研究睡眠背后的基本生物机制，让他在学界声名鹊起的重要研究成果是三十多年前发现的“大脑睡眠-清醒开关”——食欲素。

醉心于发现未知

如今，学界赞誉柳泽正史为睡眠科学的领军人物之一，实际上，这是他在生物医学基础科学探索十多年，辗转多个方向，一次意外发现开拓出的新方向。

出生于医学世家，柳泽正史的父亲是研究电生理学的临床医生，父亲启发了他对分子生物学的浓厚兴趣。大学考入日本筑波大学医学部后，柳泽正史没有走和父亲同样的临床医学道路，而是一心潜入基础研究，想要发现前人未知的新生物分子。

他加入了药理学家真崎知生（Tomoh Masaki）教授的实验室，在导师指导下掌握了cDNA克隆技术，学习了分子生物学的基础知识，并展开了分离肌肉收缩蛋白质基因的实验。原本可循着教授铺就的生物物理学道路继续前进，但当时他认为这一方向过于基础，与疾病似乎没有直接联系。

第一个真正意义上成功的科研成果

于是，他决定转变研究方向。上世纪80年代，内皮细胞是血管生物学的热门课题。当时科学家发现一氧化氮是心血管系统中的信号传导分子，做出该发现的科学家们还获得了1998年的诺贝尔生理学或医学奖。柳泽正史在阅读这方面各种相关论文时，偶然发现其中一篇推测似乎存在另外一种影响血管收缩的信号传导分子，旋即产生了自己寻找这一分子的想法，于是他询问真崎教授是否允许展开研究。尽管这不是教授的研究方向，但为了支持学生的研究热情，教授为大规模实验提供了雄厚资金支持，不过也提出了一个条件，如果研究展开6个月而毫无成果，柳泽正史就必须放弃。

幸而，当时柳泽正史身边的所有环境都推着他向有利的方向前进：他本人掌握着扎实的分子生物学知识以及细胞培养技术，周围实验室的老师们在血管生物测定和物质纯化方面又具备着丰富的实践经验。从1987年3月开始，短短4个月内，柳泽正史的团队就提纯了目标物质，发现是一种小肽。随后，他们利用蛋白质测序技术确定了这种小肽的20个氨基酸残基组成，合成相应序列并观察其活性。最终锁定内皮细胞衍生的第21位氨基酸残基血管收缩肽可成功使血管收缩，并将其命名为内皮素（endothelin）。同年12月，柳泽正史团队将该研究论文投稿至《自然》，并于次年3月顺利发表。文章反响热烈，引发了全球各国众多研究人员的关注。据统计，迄今为止这篇论文已被引用超过10000次。

这项研究成果充分展现了柳泽正史在基础科学研究方面的一大重要特质：非常擅长探索并发现前人未知的生物分子，这也为日后发现食欲素做出了关键铺垫。

激光——二十世纪的伟大发明

在接下来的一年中，柳泽正史重点关注内皮素的作用机制，他的团队成功克隆出内皮素受体亚型，论文于1990年12月发表在《自然》。与此同时，他在内皮素方向的成功吸引了诺贝尔奖得主约瑟夫·戈德斯坦（Joseph Goldstein）博士和迈克尔·布朗博士（Michael Brown）的注意。次年，两人将其纳入麾下，柳泽正史受聘远赴美国德克萨斯大学。

在美国，他获得了更加自由、独立的科研环境，两位科学家允许他从零开始，想研究什么课题就做什么课题。而他的两位邻居还是未来的诺贝尔奖得主托马斯·苏德霍夫（Thomas Südhof，2013年）和布鲁斯·博伊特勒（Bruce Beutler，2011年）。天时地利人和让柳泽正史在内皮素领域的研究取得重大进展，1994年一口气在《细胞》杂志上发表了四篇相关论文。

上世纪90年代内皮素研究已经发展得非常成熟，且迅速向临床应用转化。也就在这个时候，柳泽正史感觉自己在这个方向已投入大量精力，基础研究道路似乎也走到了尽头。于是，他再次萌发了转变研究方向的念头。而且他仍然秉持着自己的科研初心：发现前人的未知。这次，他将目光投向了“孤儿受体”，也正是这次研究课题的决定，成就了未来的“睡眠大师”。

从“吃饱饭”到“睡好觉”

人类基因组里包含大量调控G蛋白偶联受体的基因序列，其功能未知、激活机制也未知，因此被称为“孤儿受体”。

柳泽正史团队先在体外培养的人类细胞中表达孤儿受体，然后将大鼠脑组织研磨并提取出上千个组分，将其滴到细胞上，观察哪些组分能激活受体。这是一个反复筛选的漫长过程，功夫不负有心人，最终团队分离出两种能够激活特定受体且先前未知的神经肽，而编码这两种神经肽的前体基因位于下丘脑。当研究人员将这些分子注射入大鼠脑中，可显著促进它们的摄食行为。基于这一功能，柳泽团队将其命名为食欲素（orexin），源自希腊语 “orexis”，意为“食欲”。相关研究于1998年发表在《细胞》上。

实验进展到这一步，柳泽正史团队没有停下，还做了反向思考：既然增加食欲素可刺激大鼠更多进食，那敲除食欲素相关基因是否会得到一群厌食老鼠呢？为了回答这一问题，团队继续实验，观察这些无法产生食欲素的小鼠会发生什么变化。结果令人意外，小鼠的食量和体重都没有明显减少。

这不禁让研究人员深入思考食欲素的真正作用机制，也让团队决定更密切观察小鼠进食行为。结果在其夜间活动记录中发现，经过基因改造的小鼠在与同伴嬉闹时突然瘫软、跌倒，随后陷入沉睡。当团队进一步观测小鼠当时的脑电波模式，发现它们正处于快速眼动睡眠（REM）阶段。一般来说，正常睡眠是从非快速眼动睡眠（NREM）循序进入深度睡眠，再逆向返回浅度睡眠，之后进入REM的周而复始过程。但食欲素缺失小鼠则直接进入REM睡眠，这恰恰是人类发作性嗜睡症的最大特征，由此可以确定食欲素参与睡眠过程。1999年这篇将食欲素定性为睡眠调控分子的论文同样发表在《细胞》上。

食欲素这一发现的意义远不止解释了一种罕见嗜睡症的发病机制，它还为睡眠科学带来了范式转移：传统观点认为睡眠是因为大脑得不到足够刺激，或身体疲惫，我们“被动关机”进入睡眠状态。但食欲素的发现告诉我们存在这一主动调节大脑清醒的神经调控开关。一旦这个开关失灵，大脑就陷入睡眠。

更重要的是，食欲素系统整合了多种生理信号：昼夜节律、睡眠稳态、情绪状态以及能量代谢等。这就部分解释了为什么我们会饿到睡不着，为什么昼夜节律紊乱导致睡眠障碍等。

而在临床转化方面，食欲素及其受体的发现开启了以其为靶点的药物研发新篇章。就在食欲素发现的三十多年之后，2026年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准日本武田制药研发的Orzeyful片剂（该款口服食欲素受体2激动剂）在美国用于治疗成人I型发作性嗜睡症（NT1）。一个月之后，柳泽正史也成为了拉斯克基础医学奖的两位得主之一。

深入睡眠领域

在美国生活了24年之后，柳泽正史返回日本，成为了母校新成立的筑波大学国际综合睡眠医学研究所主任，受其在美国科研界工作的影响，IIIS是一所非常典型的美式科研机构，研究人员只划分为首席研究员（PI）和其他研究人员两个层级。

尽管大多数人都意识到睡眠在日常生活中的重要性。但从科学角度来说，我们对睡眠的本质仍然知之甚少。如今，柳泽正史继续深耕睡眠科学的最根本性问题：一个是动物为什么需要睡眠，他想通过科学方法来给出自己的解答。另一个让他感兴趣的领域是睡眠调节机制，例如，不同动物物种的每日睡眠量各不相同。目前尚不清楚是什么神经机制维持着睡眠量的稳定。

除了管理科研机构，2017年柳泽正史还创立了S'UIMIN株式会社，这是一家从筑波大学衍生出来的风险投资公司，致力于从基础研究出发探索睡眠科学的社会应用。研究团队研发商业化一套简易系统，只需将类似贴纸的电极贴在头部，将设备放在枕边，然后安全入睡，便可轻松测量睡眠时的脑电图。与此同时，脑电图数据被上传到云端，再由人工智能自动分析。

更有意思的是，柳泽正史还监督开发出一款名为“宝可梦睡眠”的智能手机睡眠游戏应用。2019年当他第一次听说这个项目，原本想要拒绝，因为他觉得“电子游戏是孩子睡眠最大的敌人。”但项目创作方决定颠覆电子游戏破坏睡眠的普遍认知，反而想通过游戏帮助儿童和青少年改善睡眠。这一反向思考模式打动了柳泽正史，他决定加入。在这个游戏中，充足的睡眠和规律的作息，符合睡眠科学一向倡导的健康生活方式，能够让玩家获得更高的分数。

对于自己的科研成就，柳泽正史相当客观地指出了一个重要现象：“我一开始无法预测到如今这样的成果，而且还是花了将近30多年的时间。但这就是科研的本质。尤其在基础科学研究领域，那些探索性研究，那些方向一开始并不明确的研究，不仅在日本，甚至在全球范围内也并不总是被鼓励。但如果这样的情形继续下去，将会阻碍科研人员做出突破性创新研究。”

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