双抗治疗AML，为什么一直差一口气？

过去几年双抗在血液肿瘤领域大杀四方，CD19、CD20、BCMA等靶点双抗给该领域带来了革命性治疗方案。

但急性髓系白血病（AML）是个特殊存在。按道理AML细胞就在血液和骨髓里，不存在实体瘤复杂的组织穿透问题，CD33、CD123又是研究多年的成熟靶点，但现实一直有点尴尬！

AML不行！

AML是起源于造血干细胞或祖细胞的克隆性疾病。

正常情况下，这些细胞会逐步分化为红细胞、血小板和成熟白细胞；但突变后部分细胞停留在未成熟状态，同时持续增殖。

这些增殖的始细胞不断占据骨髓空间，正常造血随之被挤压，导致红细胞减少带来贫血和乏力，正常白细胞减少导致感染，血小板不足则增加出血风险。

AML的“急”，不仅体现在白血病细胞增殖快，同时也意味着患者可能短时间内因感染、出血或器官浸润迅速恶化。

AML属于典型的老年性血液肿瘤， 美国AML诊断中位年龄为70岁，约62%的患者在65岁以上。

2021年全球约14.5万例AML新发病例，中国约1.78万例。 2026年美国预计新发22,720例、死亡11,500例，五年相对生存率约为33.4%。

TCE的机制是一端识别肿瘤抗原，另一端通过CD3抓住T细胞，把两个细胞拉成免疫突触，随后T细胞释放穿孔素和颗粒酶，杀死靶细胞。

理论上把CD19换成AML高表达的CD33或CD123，应该也能工作；但 CD33或CD123和 B细胞肿瘤的CD19大不相同！

理想的免疫治疗靶点需同时满足肿瘤表达足够高、患者间相对稳定同时正常组织尽量不表达。

CD33、CD123更多属于髓系谱系抗原，覆盖率很高，但它们同样在正常髓系祖细胞或造血系统的部分正常细胞上表达。

CD19 TCE把正常B细胞一并清除，会造成B细胞缺失，但临床还有免疫球蛋白替代等管理办法，上游造血干细胞依然能重新生成B细胞。

AML不一样。如果TCE同时清除白血病细胞和正常髓系祖细胞，可能会持续性血细胞减少甚至骨髓再生障碍。这种骨髓毒性与CD19治疗后的B细胞缺失根本不是同一等级的问题。

靶点有哪些？

CD33可能是最典型的例子。它出现在约85%—90%的AML患者原始细胞表面，覆盖率非常高；

Gemtuzumab ozogamicin已证明CD33具有治疗价值。但CD33同样存在于正常髓系前体细胞、单核细胞和成熟中的粒细胞上，且不同患者、不同克隆之间的表达密度差异很大。

CD123也类似，它在AML原始细胞和部分白血病干细胞上经常高表达，长期被认为是有吸引力的免疫靶点；

Flotetuzumab、Vibecotamab、APVO436等一批临床项目都靶向CD123，但它依然没达到CD19那种“可放心牺牲整个谱系”的程度。

更麻烦的是AML本身是一种高度异质性的疾病。

虽然均诊断为AML，但白血病细胞可能携带FLT3、NPM1、IDH1/2或TP53等不同基因异常。 同一患者体内，也可能同时存在多个表达谱不同的亚克隆。

这也是为什么单靶向CD33或CD123，效果不佳的原因之一。

总之，行业现在越来越开始接受AML可能不存在这样一个完美靶点，解决方案开始从单一抗原，转向组合识别。

免疫微环境作祟

从过去几年的临床结果来看，AML双抗并非完全无效，但是生物学活性很难稳定转换成临床获益。

JNJ-67571244的I期研究纳入68例患者，94.1%出现至少一次3级以上不良事件，虽然部分患者疾病负荷短暂下降，却没观察到客观缓解；

AMG 330能看到缓解信号，但CRS发生率达78%。AMG 673中44%的可评估患者出现原始细胞下降，但只有极少数达到深度缓解。

真实世界里AML更像一个生态系统。

白血病干细胞长期藏在骨髓里，周围有髓源抑制细胞、白血病相关巨噬细胞、异常间充质细胞和血管结构；IL-10、TGF-β、PD-L1、VISTA及代谢抑制共同构成一个免疫抑制的环境。

骨髓内部甚至存在明显空间异质性，不同区域缺氧程度、血管通透性和基质关系都会影响T细胞进入、持续存在和形成有效免疫突触。

所以TCE把T细胞拉到白血病细胞旁边，只完成了一半工作，另一半要看患者自己状态了。

AML是老年性恶性血液病，很多进入双抗研究的患者已接受过多轮治疗。长期炎症、感染、细胞减少、既往化疗和免疫衰老，会使循环T细胞出现PD-1、LAG-3等耗竭表型，初始T细胞库也可能被逐渐消耗。

这些都能改变患者对T细胞免疫治疗的响应，也许AML双抗一直差的那口气，有一部分来自没按照合适的机会使用。

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