女性寿命更长，但衰老更早？浙江大学马欢团队揭示中年女性神经元线粒体“掉电”的外周推手

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“活得更久”，是否也意味着“老得更慢”？

现实似乎并非如此。女性的平均寿命通常长于男性，但这种寿命优势并未等比例转化为健康寿命。与男性相比，女性可能在更长的生命阶段经历更多的衰弱、失能和认知障碍。这种“生存优势”与“健康劣势”并存的现象称为“女性健康-生存悖论”，其背后的生物学机制是生命科学领域长期悬而未决的重要问题。

近日，浙江大学马欢教授团队在"Neuron"期刊上发表了一篇题为" A miR-10a-5p–γCaMKII axis links periphery-to-brain signaling to cognitive vulnerability during female midlife "的研究论文。

这项研究揭示了一条在女性中年期显著增强的外周-脑信号通路，会扰乱神经元线粒体稳态，使认知韧性更易出现“断崖式”下滑。

这一发现将女性认知衰老从一个局限于大脑的问题，拓展为全身与大脑共同参与的系统性过程，并将观察和干预衰老的关键窗口指向中年。

图源：参考文献

在这项研究中，研究团队首先分析了 GTEx 数据库中人脑、脾脏等 11 种主要器官的转录组数据。结果显示，大约从 40 岁开始，女性大脑和脾脏中的细胞衰老相关特征明显增强，而且较同龄男性更为突出。

随后，研究人员在自然衰老小鼠和中年人脑组织中也观察到相似变化。大脑承担学习记忆等高级功能，脾脏则是重要的外周免疫器官，两者在女性中年期同步发生变化，让研究人员开始追问：大脑衰老是否并非一座“孤岛”，外周器官是否正在向大脑传递某种年龄相关信号？

两条 X 染色体，拨动一只分子时钟

为了寻找这种信号，研究人员把目光投向了 miRNA。这类只有 20 余个核苷酸的非编码 RNA 自身不编码蛋白，却可以像“微型开关”一样调节蛋白表达。通过 miRNA 测序，研究团队发现，miR-10a-5p 在中年雌性小鼠的脾脏和大脑中同步升高，而同龄雄性小鼠没有出现相同的年龄相关变化。继续向上追踪，他们锁定了位于 X 染色体上的 RNA 结合蛋白 RBMX。

女性拥有两条 X 染色体，为避免基因产物过量，细胞通常会将其中一条大范围沉默。随着年龄增长，这种表观遗传状态发生改变，女性脾脏中的RBMX表达随之升高。增加的RBMX更容易结合带有RNA甲基化修饰的成熟miR-10a-5p，使其更加稳定并逐渐积累。由此，X染色体的性别差异与中年期的表观遗传变化交汇，推动了miR-10a-5p的女性特异性年龄变化。

一条从外周传向大脑的“衰老短信”

研究团队最初认为，大脑中的 miR-10a-5p 可能也来自脑内 RBMX 的调控。然而，中年雌性小鼠脑内 RBMX 并没有明显升高。这一观察将研究引向了另一个问题：脑内增加的 miR-10a-5p，是否可能部分来自外周？

研究团队给 miR-10a-5p 加上可识别的标记后发现，外周注入的 miR-10a-5p 可以在大脑皮层中被检测到；在外周抑制 miR-10a-5p 后，脑内水平也随之下降；切除脾脏同样能够降低脑内 miR-10a-5p。这些结果支持，脾脏是外周 miR-10a-5p 的重要贡献器官之一。更关键的是，用于外周抑制 miR-10a-5p 的分子本身并不能有效穿过血脑屏障，却依然降低了脑内 miR-10a-5p。这意味着，改变外周信号本身，就可能间接影响大脑。这个只有 20 余个核苷酸的小分子，就像一条从外周传向大脑的“衰老短信”，把机体的年龄变化带到了脑内神经元。

中年女性记忆为何会“掉电”？

miR-10a-5p 进入大脑后，又是如何影响神经元功能的？通过靶点预测和实验验证，研究人员锁定了 γCaMKII，并发现它不仅参与神经信息传递，还定位于神经元线粒体，帮助维持神经活动所需的能量和钙稳态。当 γCaMKII 下降时，神经活动诱导的线粒体钙信号减弱，膜电位下降、活性氧增加，神经元逐渐出现细胞衰老特征；补充 γCaMKII 则能够逆转这些变化。换句话说——外周升高的 miR-10a-5p 通过抑制γCaMKII，让神经元的“电源系统”逐渐掉电。

马欢团队 2024 年底发表于 Science 期刊的研究发现，神经活动不仅消耗能量，还会主动向线粒体发出“充电指令”，通过钙信号及相关转录机制提升能量供给，为持续的信息处理做好准备。在此基础上，他们进一步找到了一个可能在女性中年期干扰这套“动态充电”机制的外周信号——随着 miR-10a-5p 升高，γCaMKII 受到抑制，神经活动与线粒体功能之间的耦联随之减弱。如果说此前的研究解释了衰老神经元为什么逐渐“充不上电”，那么此次研究进一步锁定了女性中年期干扰这套充电系统的外周推手。

转化启示：看得见、够得着、还来得及

这项研究最具转化意味的地方，在于 miR-10a-5p 同时提供了观察和干预大脑衰老的可能。大脑深藏于颅骨之中，早期变化难以直接观察，而血液提供了一个更容易获取的窗口。研究发现，中年女性血液中的 miR-10a-5p 已经升高，提示它可能成为从外周评估大脑衰老状态的候选标志物。这尤其值得关注，因为女性此后承担着更高的阿尔茨海默病疾病负担：与脑衰老相关的分子变化，可能早在中年、甚至明显认知症状出现之前，就已在外周留下痕迹。

与此同时，既然脑内 miR-10a-5p 至少有一部分来自外周，那么保护大脑也未必每次都要先进入大脑。即使抑制分子本身不能有效穿过血脑屏障，在外周降低 miR-10a-5p，仍能够减少脑内 miR-10a-5p、减轻细胞衰老。进一步在人源神经元和雌性 5×FAD 模型小鼠中，抑制 miR-10a-5p 同样能够恢复 γCaMKII、减轻细胞衰老和淀粉样蛋白相关改变，并改善模型小鼠的记忆表现。由此，一条“血液检测-风险识别-外周干预-大脑保护”的路径开始显现：miR-10a-5p 既可能成为读取女性中年期脑衰老变化的“仪表盘”，也可能成为尝试改变其进程的“方向盘”。

不只活得更久，也要活得更健康

从 X 染色体上的表观遗传变化，到外周 miRNA 进入大脑；从神经元线粒体“掉电”，到记忆下降和阿尔茨海默病相关病理，这项研究串联起一条跨器官、跨尺度的女性认知衰老通路，也为理解“女性健康-生存悖论”提供了新的分子视角。生命科学最终关心的，不只是如何活得更久，更是如何延长健康生命，而女性中年期，可能正是理解这一性别差异如何形成，并尝试改变其走向的关键窗口。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.022