颠覆性PK证据！动脉灌注吉西他滨未必增效？从胰腺癌研究重新审视介入给药逻辑

导语

动脉灌注化疗，是介入肿瘤治疗的核心经典技术。

我们根深蒂固的临床认知一直是：动脉给药直达肿瘤供血血管，优先作用局部病灶，减少全身药物暴露，实现“局部增效、全身减毒”。

长久以来，这套逻辑指导着肝癌、肺癌、胰腺癌等各类实体瘤的介入灌注方案。但2026年ASCO-GI公布的TIGeR-PaC III期临床试验药代动力学亚组研究，彻底颠覆了我们对吉西他滨动脉灌注的固有认知。

同样的药物、同样的给药剂量，动脉灌注后全身活性药物暴露量直接腰斩，甚至加速药物灭活。

这篇顶级III期研究的阴性药代结果，不止解释了胰腺癌灌注方案的失败，更为所有实体瘤动脉灌注化疗划定了清晰的适用边界，值得每一位介入科、肿瘤科医生深度研读。

01 研究背景：一场寄予厚望的胰腺癌介入试验

局部进展期胰腺癌（LAPC）恶性程度极高，隐匿转移率高、手术切除率低，全身静脉化疗是传统标准方案。

TIGeR-PaC是一项国际多中心、前瞻性、随机对照III期临床研究，旨在验证双球囊阻断导管介导的动脉微灌注吉西他滨（IAG），能否优于传统静脉输注吉西他滨（IVG），改善胰腺癌患者预后。

统一给药条件

• 给药剂量：吉西他滨 1000mg/m²（两组完全一致）

• 动脉组：双球囊导管阻断靶血管，腹腔干/肠系膜上动脉灌注，20分钟匀速给药

• 静脉组：常规全身静脉输注，30分钟给药

本次核心解读为研究配套的药代动力学（PK）亚组分析，也是解释主试验最终阴性结果的核心机制，共纳入16例患者（IAG组11例，IVG组5例），同步检测活性母药、无活性代谢产物的血药浓度差异。

02 核心数据：动脉灌注，活性药物反而更少

研究公布的PK数据，完全打破传统认知，结果极具颠覆性：

（1） 活性母药（吉西他滨）暴露

• 动脉灌注组（IAG）：AUC=4.99，Cmax=12.9 mcg/mL

• 静脉给药组（IVG）：AUC=9.97，Cmax=14.6 mcg/mL

• 统计学差异：AUC P=0.019，差异显著

简言之：同等剂量下，腹腔动脉灌注的全身活性药物暴露，仅为静脉给药的一半。

（2）无活性代谢产物（dFdU）暴露

与母药截然相反：动脉灌注组的dFdU Cmax、AUC均显著高于静脉组。

核心结论

动脉灌注给药模式下，吉西他滨被快速、大量代谢灭活，活性药物暴露大幅下降，无活性废物堆积显著增加。

03 机制深挖：为什么动脉灌注会“越灌越无效”？

吉西他滨的体内代谢通路非常单一：进入人体后，会被胞苷脱氨酶（CDA）快速催化，转化为完全无抗肿瘤活性的dFdU。

这也是本次研究结果的底层核心机制：腹腔脏器血管床（肝脏、肠系膜、胰腺）胞苷脱氨酶表达极其丰富。

当吉西他滨经腹腔干、肠系膜上动脉灌注时，药物尚未充分作用于肿瘤，在沿途血管床就被大量CDA酶快速代谢灭活，转化为dFdU释放入血。

哪怕试验使用高端双球囊导管，实现了血管内血流阻断、药物局部滞留，只能延长药物停留时间，无法抑制代谢酶活性，反而增加了药物与CDA酶的接触时长，进一步加速灭活。

关键学术辨析

本研究检测的是外周静脉血药浓度，≠肿瘤组织内药物浓度。研究同时发现：IAG组dFdU升高与CA19-9下降存在正相关，说明局部存在轻微的肿瘤生物学应答。

但这种微弱的局部改善，完全不足以抵消全身活性药物不足、微转移控制缺失的短板，最终导致主试验OS、PFS全部阴性。

04 重磅临床启示：重新定义动脉灌注的适用逻辑

这篇研究最大的价值，不是否定胰腺癌介入，而是纠正了全球介入领域的通用误区。

（1） 吉西他滨的“双重身份”：静脉一线经典，肺癌动脉灌注明确不推荐

在讨论动脉灌注之前，必须先明确吉西他滨在肺癌中的指南地位——这决定了我们讨论的起点。

指南推荐状态与适用人群

• CSCO指南推荐吉西他滨用于鳞状NSCLC一线治疗，顺铂+吉西他滨为1类推荐证据

• NCCN指南推荐吉西他滨+顺铂用于鳞状组织学，为首选方案之一

• 中华医学会指南推荐吉西他滨联合铂类为1类推荐证据

• JMDB研究显示，在鳞癌中吉西他滨+顺铂优于培美曲塞+顺铂（OS 10.8 vs 9.4个月）

吉西他滨是肺鳞癌静脉全身治疗的“看家武器”，地位稳固、证据充分。

但这份“静脉给药的指南推荐”，不能直接推导为“动脉灌注同样有效”。恰恰相反，在肺癌的支气管动脉灌注（BAI）场景中，吉西他滨是明确的“不推荐”药物。

（2）为什么不可以动脉用：血管刺激性与时间依赖性的双重障碍

《支气管动脉灌注术和支气管动脉化疗栓塞术治疗肺癌的中国专家共识（2023版）》明确将吉西他滨列为肺癌BAI/BACE不推荐使用的药物。需要特别强调的是，该共识针对的是肺癌的经支气管动脉途径给药，并非泛泛否定吉西他滨在所有癌种中的所有动脉应用。

共识给出的核心理由有两条：

第一，血管刺激性中等偏强（主要理由）。临床经验提示，吉西他滨、长春瑞滨及其他油性化疗药物对血管刺激性较强，支气管动脉灌注过程中患者疼痛、刺激性咳嗽、动脉痉挛、脊髓损伤发生风险较高，不推荐使用。共识同时指出，肺癌的经动脉途径用药尚无成熟方案，原则上优选浓度依赖型的细胞周期非特异性药物，而尽量不用细胞周期特异性药物。

第二，时间依赖性药效学特征（辅助理由）。吉西他滨为时间依赖性药物，其细胞毒作用与药物暴露时间密切相关。药代动力学数据显示，吉西他滨消除半衰期仅约16分钟，短时间输注的半衰期范围为42-94分钟。AUC随输注时间延长而线性增加，其抗肿瘤活性高度依赖持续、稳定的肿瘤细胞暴露时间。

需注意，即使通过控制灌注速度和稀释浓度可能部分减轻血管刺激，但该药的时间依赖性药效学特征无法通过给药方式改变。动脉灌注是“脉冲式”给药——短时间内高浓度冲击，给药结束后药物浓度迅速衰减，与时间依赖性药物需要的“持续暴露”背道而驰。

定级：肺癌BAI/BACE不推荐（血管刺激性中高，时间依赖性）。

（4）胰腺癌腹腔动脉灌注：独立于肺癌共识的III期证据

需要区分的是，吉西他滨在胰腺癌腹腔动脉灌注中的失败，并非源于2023版肺癌共识，而是来自TIGeR-PaC III期试验的直接证据。两项依据相互独立，但结论方向一致：

• 肺癌BAI：专家共识基于血管刺激性和药效学特征，不推荐使用

• 胰腺癌腹腔灌注：TIGeR-PaC PK亚组证实高CDA活性导致药物快速灭活，主试验OS/PFS全部阴性

两条证据路径不同，但共同指向同一个结论：吉西他滨的动脉灌注，在多个癌种中均缺乏可靠获益基础。

（5）动脉灌注增效，不是“途径决定论”，是“药物+器官+药效学三匹配论”

过往我们默认：只要动脉给药，就一定局部增效、全身减毒。TIGeR-PaC证实：给药途径只是工具，靶器官代谢酶特征、药物代谢稳定性与药效学特征，才是成败关键。

吉西他滨+高CDA活性的腹腔脏器，是致命组合，动脉灌注优势完全被代谢抵消；叠加其血管刺激性强、时间依赖性药效学特征，三重不利因素共同导致该药不适合腹腔动脉灌注。

（6）动脉灌注研究，必须配套PK亚组分析

仅监测母药浓度、仅依靠影像学评估疗效，存在极大偏差。同时检测活性母药+无活性代谢产物，才能真正判断给药方案的合理性，这是未来介入临床研究的必备标准。

（7）高端器械无法弥补药物-器官的先天不匹配

先进的阻断导管、精准的超选技术、延长的灌注时间，只能解决“药物输送”问题，无法改变人体固有代谢酶的灭活作用，也无法改变药物时间依赖性的药效学特征。

器械可以优化给药方式，但不能逆转药物代谢规律。

05 延伸临床关键问题：肺癌支气管动脉灌注（BAI）吉西他滨为何被共识不推荐？

很多临床医生最关心：胰腺癌腹腔灌注不行，吉西他滨又被肺癌BAI共识列为不推荐药物，那肺癌支气管动脉灌注吉西他滨，是否还有讨论空间？

答案非常明确：2023版肺癌BAI共识已明确不推荐吉西他滨用于肺癌支气管动脉灌注。但理解其药代差异，有助于我们更深刻地理解“为什么不能简单类比”。

（1）核心本质：肺与腹腔的代谢酶差异

正常肺组织、支气管血管床的胞苷脱氨酶（CDA）活性极低，远低于肝脏、胰腺、肠系膜。吉西他滨经支气管动脉灌注时，不会出现腹腔灌注那样的沿途大量灭活，规避了TIGeR-PaC研究中胰腺癌灌注的核心坑点。这是药代层面的客观差异。

（2）药代差异：外周血低暴露，肿瘤内高活性

肺癌BAI吉西他滨的药代特征与腹腔灌注截然不同：

• 外周血浆母药AUC仍低于静脉（全身毒副更低）

• 肿瘤细胞内活性产物dFdCTP浓度显著高于静脉给药

药代动力学研究显示，BAI给药后dFdCTP Cmax可达66.5±40.6 μM，而静脉输注后为50.8±3.61 μM。这是最关键的区别：腹腔灌注是灭活变多、活性变少；肺部灌注是全身暴露降低、肿瘤内活性蓄积升高。

（3）但为什么仍不推荐？血管刺激性与时间依赖性无法回避

尽管药代层面存在局部优势，但肺癌BAI共识的“不推荐”定级，是基于药物本身的血管刺激性和时间依赖性药效学特征，并非单纯依据药代数据。

• 血管刺激性中高：支气管动脉灌注中疼痛、刺激性咳嗽、动脉痉挛、脊髓损伤风险不容忽视

• 时间依赖性：动脉灌注的“脉冲式”给药与吉西他滨需要的持续暴露相矛盾

• 缺乏III期RCT：目前无高级别证据证实BAI吉西他滨总生存优于标准全身治疗

药代差异不等于临床推荐。在缺乏高级别证据、且存在明确安全性顾虑的情况下，遵循共识不推荐是当前最严谨的临床选择。

（4）临床应用限制（若个别情况下考虑使用）

• 必须严格超选插管：避开正常肺组织、肋间动脉，减少正常组织药物消耗

• 不可单一使用：肺癌易早期远处微转移，BAI主打局部控制，必须联合免疫、全身化疗

• 载药微球可缓释但不能改变共识：CalliSpheres等微球可吸附吉西他滨并在64小时内释放92.34%，部分克服“脉冲式”给药缺陷，但并未改变共识对吉西他滨的总体不推荐定级

• 警惕血管刺激风险：灌注中患者可能出现刺激性咳嗽、胸痛、动脉痉挛，需充分稀释、缓慢灌注

结论：药代层面存在局部优势，但专家共识基于安全性和药效学特征明确不推荐；临床应优先选择共识推荐的动脉灌注药物，吉西他滨不作为肺癌BAI常规选择。

06 全文总结：介入给药的终极底层逻辑

吉西他滨+肺癌支气管动脉=专家共识不推荐：《支气管动脉灌注术和支气管动脉化疗栓塞术治疗肺癌的中国专家共识（2023版）》基于血管刺激性强（疼痛、刺激性咳嗽、动脉痉挛、脊髓损伤风险）和时间依赖性药效学特征，明确将吉西他滨列为肺癌BAI/BACE不推荐药物。这是针对肺癌经支气管动脉给药的专门推荐，与静脉一线的1类证据形成清晰切割。载药微球加载吉西他滨慎重考虑。

吉西他滨+胰腺癌腹腔动脉=III期RCT阴性：TIGeR-PaC研究证实高CDA酶活性导致药物快速灭活，活性药物暴露腰斩，无活性代谢产物堆积，OS/PFS全部阴性。

动脉灌注没有万能公式：疗效从来不取决于“是不是动脉给药”，而取决于药物代谢特性、靶器官酶学特征、药效学特征与给药技术四者的匹配度。一项共识的“不推荐”有其明确的癌种和给药途径边界，不可泛化，也不可忽视。

精准介入的核心，从来不是器械的高端，而是对药物、器官、病理特征的深度理解。

每一次阴性的顶级临床研究，都是为我们的临床实践避雷指路。TIGeR-PaC研究最大的意义，就是让介入治疗从“经验给药”，真正走向“机制给药、精准给药”。

参考文献

1. Novelli PM, Zureikat AH, Pishvaian MJ, et al. Intra-arterial gemcitabine versus intravenous gemcitabine: Pharmacokinetic sub-study of the TIGeR-PaC phase 3 clinical trial. J Clin Oncol. 2026;44(2_suppl):732. ASCO-GI 2026.

2. 中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会. 支气管动脉灌注术和支气管动脉化疗栓塞术治疗肺癌的中国专家共识（2023版）. 介入放射学杂志. 2023.

3. Scagliotti GV, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-3551.

4. 经动脉灌注化疗药物应用中国专家共识（2025年版）.

作者介绍

介入小崔哥（崔伟医生）

广东省人民医院微创介入科主治医师；中山大学临床医学博士，硕士研究生导师。本科毕业于华中科技大学同济医学院，后提前攻博于中山大学获博士学位。长期专注于肿瘤与血管疾病的微创介入治疗，尤其在肺癌全程介入与综合管理领域造诣深厚，临床经验丰富，年均微创介入手术约700台，累计逾5000台，其中肺癌介入手术年手术量位居全国前列。在肺癌介入方向荣获首届中国介入医师手术大赛全国总决赛二等奖、华南区冠军，专业能力获国家级平台高度认可

专业擅长

（1）肺癌全程介入管理

针对早期肺结节和肺癌，秉持科学随访与精准干预并重理念，严格把握介入时机，精准实施穿刺活检与消融，并与外科、放疗高效联动转诊，为早期诊断及根治提供可靠保障；对中晚期肺癌，以局部动脉化疗和化疗栓塞为核心，联合粒子、消融、放疗、外科、靶向、免疫等治疗，制定个体化综合方案；擅长处置咯血、上腔静脉综合征、胸腔积液、阻塞性肺炎、气管食管瘘等急危重症；特别为老年、体弱或拒绝传统放化疗的患者，提供以微创介入为主的微创替代策略。在肺癌领域积累了丰富经验，形成从诊断到康复的全程管理闭环。

（2）肝胆胰肿瘤：以TACE为核心，联合消融、粒子植入及靶向免疫治疗原发性肝癌；对恶性胆道梗阻开展引流、腔内射频及支架植入；针对肝转移瘤（结直肠癌、胃肠间质瘤、神经内分泌肿瘤等）进行动脉栓塞及消融，有效控制局部病灶。

（3）良性肿瘤与血管疾病：开展子宫肌瘤、子宫腺肌症的动脉栓塞术，保留子宫；全面治疗肝血管瘤、椎体血管瘤及婴幼儿血管瘤、静脉/动静脉畸形，同时处理动脉瘤、夹层、狭窄、血栓等血管病变。

（4）实体肿瘤综合介入支持：全身各部位肿块穿刺活检，输液港植入/维护/取出，下腔静脉滤器置入与取出，食管支架植入等。

学术贡献

主持国家自然科学基金一项，省市级及院级项目5项，作为第一参与人参与国自然面上项目及广东省重大科技专项。研究成果获广东省医学科学技术二等奖。主编《肿瘤诊疗指南思维导图》，执笔《经皮胆道腔内射频消融治疗恶性胆道梗阻中国专家共识》；多次在北美放射学年会（RSNA）、国际消化疾病论坛（IDDF）等顶级学术会议作口头报告，相关摘要发表于国际权威杂志《Gut》。发表多篇SCI期刊论文。“健康中国2030”肝癌介入科普行动专家顾问团成员；提出“”理论，创建了“”系统；重新定义“”并进行分类；创立“介入小崔哥”微信公众号/视频号/抖音号/小红书号等，致力医学科普与学术传播。

门诊信息

周三上午：院本部微创介入科肺结节与肺癌门诊 509诊间

周三下午：院本部东川肿瘤综合介入门诊 433诊间