澳大利亚,新南威尔士州
胰腺癌是发病最快、治疗最困难的癌症之一。最近，美国科学家利用信使RNA（mRNA）组合激活免疫防御，突破肿瘤周围的保护组织，帮助免疫细胞识别癌细胞为威胁。接受实验性mRNA治疗的约一半小鼠胰腺肿瘤消失，且在停止治疗后长达一年内未复发。
马萨诸塞大学陈医学院的研究人员开发了一种针对胰腺癌的实验性治疗方法，利用信使RNA（mRNA）组合激活免疫防御，突破肿瘤周围的保护组织，帮助免疫细胞识别癌细胞为威胁。该方法受该校RNA治疗研究所的工作启发及新冠疫苗的进展，将多种免疫信号和肿瘤相关抗原结合于单一配方中。
这项发表在《自然通讯》上的研究将编码五种免疫细胞因子的mRNA与三种肿瘤相关抗原结合在一种注射治疗中。大约50%的胰管腺癌小鼠经历了完全肿瘤退化，并在一年内保持无病，包括停止治疗后。
在这些胰腺癌模型中出现这样的反应是前所未有的，实验室尝试过许多药物，在小鼠中初步反应良好，但最终癌症总是复发。但新的试验是唯一一项实现持久肿瘤保护的研究。
胰腺癌中的罕见反应
小鼠的治疗结果并不能保证治疗在人类身上一定成功，尤其是针对像胰导管腺癌这样生物学上极为复杂的癌症。尽管如此，鲁斯切蒂仍认为该策略足够有前景，可以推进临床测试。
分子、细胞与癌症生物学副教授Ruscetti博士补充道：“从小鼠进入患者需要巨大努力，且从来不是板上必行的事。不过，如果说有一种方法我必须押注成功，那就是这个。这正是我们正在做的。”
胰管腺癌是胰腺癌中最常见且最具侵袭性的类型。它始于将消化液从胰腺排出的狭窄管道。早期症状通常较为隐蔽或无症状，使肿瘤在被发现前已能生长或扩散至其他器官。IV期疾病的五年存活率为3%，所有阶段合并为13%。
为什么免疫疗法常常失败
免疫疗法通过引导身体防御恶性细胞，改变了某些癌症的护理方式。然而，胰腺肿瘤大多抗拒这些治疗，因为它们会在自身周围创造异常敌对的环境。
一个主要障碍是肿瘤周围有一层厚厚的纤维化组织。这种结构如同城堡墙，限制免疫细胞接触并攻击癌症的能力。即使免疫细胞进入，也必须保持足够长时间的活动，以建立防御并区分肿瘤细胞与健康组织。胰腺癌中缺乏这些步骤，这就是mRNA发挥作用的地方。
在关键部位传递免疫信号
细胞因子是小型信号蛋白，包括白介素、干扰素和肿瘤坏死因子，它们招募并激活免疫细胞。研究人员在20世纪80年代和90年代尝试将细胞因子作为癌症治疗手段，但这些药物常常刺激全身免疫活性。由此产生的系统性反应可能引发危险的副作用，同时仍无法消除大多数肿瘤。
科学家们现在更清楚地了解哪些细胞因子能够动员免疫反应以应对特定威胁，包括胰腺癌。剩下的挑战是将正确的信号传递到需要的地方。“我们需要的是将这些免疫信号传递到肿瘤上，让它们能够发挥作用，”鲁斯切蒂说。
mRNA提供了一组临时的遗传指令，细胞可以将其翻译成蛋白质。实验处理不是直接提供细胞因子和抗原蛋白，而是指示细胞自行产生它们。细胞因子mRNA旨在激活免疫攻击，而肿瘤抗原mRNA则帮助免疫细胞“将”胰腺癌视为应被移除的外来物质。
在小鼠接种五种细胞因子mRNA和三种肿瘤抗原mRNA组合后，研究人员观察到肿瘤周围纤维化物质减少，肿瘤细胞坏死率增加。这些发现表明，治疗既削弱了肿瘤的物理防御，也促进了癌细胞的死亡。
免疫记忆可能阻碍癌症
大约一半的治疗小鼠实现了完全缓解，并在停止治疗后持续长达一年。这种长期保护表明，他们的免疫系统可能已经发展出对癌细胞的长期“记忆”，这可能使它们能够识别并在疾病复发时进行攻击。
研究人员有可能改变mRNA序列，产生适合其他肿瘤的细胞因子和抗原，从而创造出针对现有免疫疗法抗拒癌症的不同治疗版本。
这是首创结合细胞因子mRNA与肿瘤相关抗原mRNA的方法，有望为胰导管腺癌的有效免疫疗法铺平道路。
除了这种癌症，这种mRNA免疫治疗策略还具备模块化能力，并有可能通过替换不同的mRNA序列，作为治疗其他类型免疫耐药癌症的平台。
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