上海
近日，韩国延世大学医学院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“CD28-ICOS costimulation enhances the therapeutic efficacy of L1CAM-targeted CAR-T cells against ovarian and gastric cancers”，本研究发现在卵巢癌（OC）和胃癌（GC）的临床前模型中，优化后的L1CAM靶向CAR-T细胞表现出强效、持久且具有抗原特异性的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性。合理CAR设计与优化递送策略的结合，为L1CAM靶向CAR-T疗法的临床开发提供了强有力的依据，特别是在L1CAM阳性的实体瘤患者中。
CAR-T疗法在血液肿瘤中的突破与实体瘤转化应用的核心瓶颈解析
01
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，通过基因重编程患者来源的T细胞以识别肿瘤相关抗原，在B细胞白血病和淋巴瘤中实现了持久缓解。然而，由于肿瘤抗原异质性、T细胞迁移能力差以及免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），将这一成功应用于实体瘤仍面临挑战。克服这些障碍需要优化CAR设计、改善肿瘤靶向定位，并采用合理的联合治疗策略。
L1CAM CAR-T细胞在OC和GC PDX模型中诱导持久的肿瘤缓解
02
研究人员在PDX模型中评估了L1CAM CAR-T疗法，以更好地模拟肿瘤异质性和原生TME。在OC模型中，NOG小鼠腹腔接种L1CAM阳性的MK-OC-A03-FLuc细胞，5天后接受单次低剂量CAR-T细胞或UT细胞治疗（每只小鼠1.2×10 ）。CAR-T治疗导致1周内肿瘤完全清除，而UT和No T组显示肿瘤进行性生长。CAR-T组体重保持稳定，而UT治疗的小鼠出现一过性体重减轻，无持续毒性。免疫组化显示CAR-T治疗小鼠脾脏中存在强烈的T细胞浸润，提示全身性扩展和持久性。在所有治疗组中均未观察到靶向或脱靶毒性迹象，表明安全性良好。
研究人员利用MK-GC-17-FLuc细胞建立了GC PDX模型，以评估该疗法的广泛适用性。在未治疗（UT）和无肿瘤（No T）组中观察到肿瘤进展，而L1CAM CAR-T细胞治疗使五只小鼠中的三只实现了肿瘤抑制，且未引起体重下降或临床毒性。第7天时，全身IFN-γ水平升高，与CAR-T细胞激活一致。免疫组织化学显示，在反应最显著的小鼠（编号3）第85天脾脏动脉周围淋巴鞘区域有T细胞聚集，另一只小鼠（编号2）在CAR-T给药后超过150天仍可检测到CAR-T细胞，表明其长期持久存在。有趣的是，治疗效果似乎与肿瘤L1CAM表达水平相关，MK-GC-17肿瘤中L1CAM表达相对较低，可能限制了肿瘤清除的程度。
（L1CAM）CAR-T细胞可在卵巢癌PDC模型中诱导肿瘤消退
结论及展望
03
本研究结果表明，优化CAR结构和递送策略可显著增强对L1CAM阳性肿瘤的治疗效果。双信号CD28-ICOS通路与局部给药相结合，可能成为改善实体瘤CAR-T疗法的一种有前景的策略，并为未来的临床转化提供支持。未来研究应包括在治疗中期阶段进行分析，此时仍可获得足够的残留肿瘤组织，以表征残留肿瘤细胞（包括L1CAM表达和细胞表型），并更深入地理解治疗耐药和抗原逃逸的机制。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/9/e014131-34
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