Cell Death Discov｜白藜芦醇调控 SIRT1–TSC2–mTORC1 轴，改善胰岛素抵抗与肝脂肪变！

2026年9月24日，P. Marqués、C. González-Blanco、G. García、C. Guillén 等研究团队在Cell Death Discovery（中科院2区，IF=10.938）发表题为 “Resveratrol ameliorates diabesity-associated insulin resistance and hepatic steatosis via mTORC1 downregulation” 的研究论文。该研究围绕肥胖相关胰岛素抵抗、2型糖尿病及肝脂肪变之间的代谢联系展开，采用诱导型肝脏特异性胰岛素受体敲除小鼠模型，系统观察原发性肝脏胰岛素抵抗如何进一步影响胰腺和脂肪组织，并探讨白藜芦醇对这一代谢紊乱过程的干预作用。

研究发现，肝脏胰岛素受体缺失不仅导致糖耐量受损和胰岛素抵抗，还伴随肝脏 mTORC1 过度活化、内质网应激、脂质沉积以及胰岛 β 细胞代偿性扩增，同时继发性影响白色脂肪组织的胰岛素信号和脂质代谢。高脂饮食进一步加重上述代谢异常，而白藜芦醇处理能够改善糖代谢和胰岛素敏感性，减轻肝脏脂质沉积及内质网应激，并部分恢复脂肪组织功能。机制上，研究重点指向 SIRT1–TSC2–mTORC1 信号轴，提示白藜芦醇可能通过促进 SIRT1 相关调控、降低 TSC2 乙酰化并抑制异常 mTORC1 活化，从而改善胰岛素抵抗及其相关代谢并发症。

该研究从“肝脏原发性胰岛素抵抗—外周组织继发性代谢异常”的角度，进一步揭示了肝脏、胰腺和脂肪组织之间的代谢串扰，也为理解白藜芦醇改善糖脂代谢异常的分子机制提供了新的实验依据。

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【摘 要】

2型糖尿病（T2DM）的主要特征之一是胰岛素抵抗，并可通过代偿性增加胰腺β细胞数量以维持胰岛素分泌。肥胖是T2DM的重要危险因素，可进一步加重胰岛素抵抗并促进代谢综合征的发展。本研究采用诱导型肝脏特异性胰岛素受体敲除小鼠（iLIRKO）模型。该模型首先表现为原发性胰岛素抵抗和伴随的高胰岛素血症，并通过mTORC1依赖性机制引起β细胞扩增。与此同时，原发性胰岛素抵抗进一步扩展至白色脂肪组织和棕色脂肪组织等外周组织，导致脂解增强、脂质蓄积减少及脂肪细胞体积缩小，这些均是糖尿病合并肥胖相关代谢功能紊乱的重要特征。

随着脂肪组织中脂质动员增强，过量脂质进一步在肝脏中沉积，导致肝脏代谢异常，并引发非酒精性脂肪性肝病等典型代谢综合征相关并发症。鉴于课题组前期研究发现，多酚类天然化合物白藜芦醇（resveratrol，Resv）能够调节TSC2的乙酰化状态，进而影响mTORC1信号通路，本研究进一步评估了白藜芦醇改善胰岛素抵抗及相关代谢异常的治疗潜力。

结果显示，白藜芦醇处理能够显著减轻胰岛素抵抗并减少肝脏脂质蓄积。当iLIRKO小鼠进一步接受高脂饮食后，其胰岛素抵抗及肝脏脂质沉积进一步加重，而白藜芦醇仍能够明显改善这些代谢异常。综上，白藜芦醇可能通过调控mTORC1相关信号改善胰岛素抵抗、肥胖及相关代谢紊乱，为糖尿病合并肥胖及其相关并发症的干预提供了潜在的研究方向。

01

研究背景及科学问题

胰岛素抵抗是2型糖尿病及代谢综合征发生发展的核心病理基础之一。随着肥胖程度增加，脂肪组织功能逐渐紊乱，脂解增强，游离脂肪酸释放增加，并进一步向肝脏等非脂肪组织沉积，形成异位脂质蓄积和脂毒性。这一过程不仅会持续加重胰岛素抵抗，还可诱发肝脏脂肪变、内质网应激以及胰腺β细胞代偿性扩增，最终推动糖脂代谢紊乱进一步恶化。

在这一过程中，mTORC1是连接营养感知、细胞生长和代谢调控的重要信号枢纽。mTORC1长期过度活化可通过p70S6K等下游分子形成对胰岛素信号的负反馈，并与胰岛β细胞功能异常、脂质代谢紊乱及内质网应激密切相关。TSC2作为mTORC1的重要负调控蛋白，其活性不仅受到磷酸化调节，还受到乙酰化等翻译后修饰影响。SIRT1则具有去乙酰化功能，可参与调控TSC2及多种代谢相关蛋白，因此SIRT1-TSC2-mTORC1轴可能是连接胰岛素抵抗与代谢失衡的重要分子节点。

白藜芦醇是一种天然多酚类化合物，既往研究已发现其具有抗氧化、抗炎及改善糖脂代谢等作用，并可激活SIRT1相关信号。然而，白藜芦醇能否通过调节TSC2乙酰化状态进一步抑制mTORC1，以及这一机制是否能够阻断由肝脏原发性胰岛素抵抗向胰腺和脂肪组织继发性代谢异常的扩展，仍缺乏系统研究。

基于此，本研究重点回答以下科学问题：肝脏特异性胰岛素受体缺失所造成的原发性胰岛素抵抗，如何进一步引起胰腺β细胞扩增、脂肪组织胰岛素抵抗及肝脏脂质沉积；SIRT1-TSC2-mTORC1信号轴在这一跨器官代谢紊乱过程中发挥何种作用；白藜芦醇能否通过调节该信号轴改善胰岛素抵抗及肝脂肪变。

02

重要发现及亮点

1. 肝脏胰岛素受体缺失即可诱发全身性胰岛素抵抗，并伴随肝脏mTORC1异常激活

研究首先构建了诱导型肝脏特异性胰岛素受体敲除小鼠（iLIRKO）。Western blot结果显示，胰岛素受体β亚基在肝脏中明显降低，而腹股沟白色脂肪组织（iWAT）、附睾白色脂肪组织（eWAT）及胰腺中的胰岛素受体基本保持正常，证实模型具有较好的肝脏特异性。

尽管胰岛素受体最初仅在肝脏被敲除，iLIRKO小鼠已经出现明显的糖耐量受损和外周胰岛素抵抗。同时，PAS染色及肝糖原定量显示肝脏糖原储存显著减少，表明肝脏胰岛素作用受损。透射电镜进一步发现iLIRKO小鼠肝细胞内质网池明显扩张，提示内质网应激增强。

值得注意的是，iLIRKO小鼠肝脏中p70S6K Thr389磷酸化水平明显升高，表明mTORC1信号出现异常激活。作者进一步通过原代肝细胞实验发现，白藜芦醇能够降低p70S6K磷酸化，而敲低SIRT1后这一作用明显减弱；相反，SIRT1过表达可增强白藜芦醇对mTORC1信号的抑制作用，提示SIRT1参与白藜芦醇对mTORC1的调控。

图1｜肝脏胰岛素受体缺失诱导全身胰岛素抵抗并引起肝脏内质网应激。A-B，Western blot及定量分析验证胰岛素受体主要在iLIRKO小鼠肝脏中缺失，而iWAT、eWAT和胰腺中基本不受影响；C-D，葡萄糖耐量试验及AUC分析显示iLIRKO小鼠糖耐量受损；E，胰岛素耐量试验显示iLIRKO小鼠存在外周胰岛素抵抗；F-G，H&E、PAS染色及糖原定量显示iLIRKO小鼠肝糖原储存减少；H，透射电镜显示iLIRKO小鼠肝细胞内质网池扩张，提示内质网应激增强；I，Western blot显示肝脏p-p70S6K/p70S6K升高，提示mTORC1信号增强。

2. 原发性肝脏胰岛素抵抗可进一步驱动胰腺β细胞代偿性扩增

在肝脏胰岛素抵抗形成后，iLIRKO小鼠出现明显的高胰岛素血症。胰腺组织中p70S6K Thr389及4EBP1等mTORC1下游分子的磷酸化增加，说明胰腺mTORC1信号同样受到激活。

与此同时，IRS1 Ser307磷酸化增加，提示胰腺自身也逐渐出现胰岛素信号抵抗。组织形态学结果显示，iLIRKO小鼠胰岛明显增大；进一步的形态计量分析发现，其β细胞相对面积和胰岛密度增加，并呈现较大胰岛比例升高的趋势。

因此，肝脏原发性胰岛素抵抗并非局限于单一器官，而是可以通过高胰岛素血症及mTORC1相关信号影响胰腺，促进β细胞代偿性扩增。

图2｜iLIRKO小鼠出现高胰岛素血症及与mTORC1过度激活相关的β细胞扩增。A，胰岛素分泌试验显示iLIRKO小鼠血浆胰岛素水平升高；B，胰腺Western blot显示p-p70S6K、p-4EBP1及p-IRS1 Ser307等信号发生改变，提示mTORC1活化及胰岛素信号敏感性下降；C，胰腺组织学结果显示iLIRKO小鼠胰岛明显增大；D，形态计量分析显示iLIRKO小鼠β细胞相对面积和胰岛密度增加，并呈现较大胰岛比例增加的趋势。

3. 肝脏原发性胰岛素抵抗进一步扩展至脂肪组织，并促进脂解

研究随后发现，iLIRKO小鼠的代谢异常进一步扩展到白色脂肪组织。iWAT中IRS1 Ser307磷酸化增加，GLUT4蛋白水平降低，同时AKT Ser473和Thr308磷酸化下降，说明脂肪组织也形成了继发性胰岛素抵抗。

mTORC1相关信号在iWAT中同样表现出增强趋势。更重要的是，脂解相关的HSL Ser660磷酸化升高，而包被脂滴并参与维持脂质储存的PLIN蛋白减少，提示脂肪细胞脂解程序被激活。

组织学结果进一步显示，iWAT和eWAT中的脂肪细胞直径均明显减小，同时iLIRKO小鼠整体体重下降。作者据此提出，肝脏胰岛素抵抗诱导的继发性脂肪组织胰岛素抵抗会促进脂质动员和脂解，释放出的脂质随后可能进一步向肝脏重新分配，从而加剧异位脂质蓄积。

图3｜白色脂肪组织继发性胰岛素抵抗伴随mTORC1异常激活和脂解增强。A，iWAT中p-IRS1 Ser307升高、GLUT4降低以及AKT磷酸化下降，提示胰岛素信号受损；B，mTORC1相关信号发生异常变化；C，p-HSL/HSL升高而PLIN降低，提示脂肪组织脂解增强；D，H&E染色显示iWAT和eWAT脂肪细胞直径减小；E，iLIRKO小鼠整体体重下降。

4. 白藜芦醇能够同时改善糖代谢、肝脏脂质沉积及脂肪组织胰岛素抵抗

在明确iLIRKO小鼠的代谢表型后，作者给予白藜芦醇30 mg/kg/day腹腔注射，连续处理14天。

结果显示，白藜芦醇明显改善了iLIRKO小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，并降低高胰岛素血症。与此同时，胰岛体积及胰腺mTORC1信号均有所下降，并伴随TSC2乙酰化水平降低。

Oil Red O染色显示，iLIRKO小鼠肝脏存在明显脂质蓄积，而白藜芦醇处理后肝脏脂滴显著减少。脂肪组织中，白藜芦醇降低IRS1 Ser307磷酸化，并恢复AKT Ser473和Thr308磷酸化，提示胰岛素信号重新改善。

此外，iLIRKO小鼠iWAT中UCP1表达明显下降，而白藜芦醇能够部分恢复UCP1水平，提示其还可能改善白色脂肪组织的产热和棕色化能力。

图4｜白藜芦醇改善iLIRKO小鼠胰岛素抵抗并减轻肝脂肪变。A，白藜芦醇给药方案：处死前连续14天腹腔注射30 mg/kg/day；B-C，GTT和ITT显示白藜芦醇改善iLIRKO小鼠糖耐量和胰岛素敏感性；D，胰岛素分泌试验显示白藜芦醇减轻高胰岛素血症；E，Oil Red O染色显示白藜芦醇明显减少iLIRKO小鼠肝脏异位脂质蓄积；F，iWAT中p-IRS1下降而AKT Ser473和Thr308磷酸化恢复，提示胰岛素信号改善；G，H&E及UCP1免疫组化显示白藜芦醇部分恢复iWAT中UCP1表达，改善脂肪组织代谢表型。

5. 高脂饮食进一步放大iLIRKO代谢异常，而白藜芦醇在严重代谢应激下仍具有保护作用

为了模拟更加严重的“糖尿病合并肥胖”状态，研究进一步给予9月龄小鼠高脂饮食8周，并在最后2周给予白藜芦醇干预。

高脂饮食使iLIRKO小鼠的代谢表型进一步恶化，包括体重增加、糖耐量和胰岛素敏感性下降、高胰岛素血症加剧以及全身脂肪量增加。肝脏H&E及Oil Red O染色显示，iLIRKO+HFD组出现更加明显的脂质沉积和肝细胞气球样改变。

白藜芦醇干预后，上述异常得到明显改善，包括糖耐量、胰岛素敏感性、血浆胰岛素水平、全身脂肪蓄积以及肝脏脂质沉积均不同程度恢复。

机制方面，白藜芦醇降低了肝脏IRS1 Ser307磷酸化、mTORC1相关信号以及PERK/BiP等内质网应激指标，同时降低TSC2乙酰化水平。值得注意的是，作者还比较了雷帕霉素，发现单纯强力抑制mTORC1并未像白藜芦醇一样明显改善肝脏脂质蓄积，提示白藜芦醇的作用并不能简单等同于“完全关闭mTORC1”，其代谢保护作用可能涉及对mTORC1活性的适度调节以及其他SIRT1相关通路。

图5｜高脂饮食加重iLIRKO小鼠糖代谢异常和肝损伤，而白藜芦醇能够显著缓解这些改变。A，9月龄小鼠接受8周高脂饮食，并在最后2周给予白藜芦醇30 mg/kg/day腹腔注射；B-C，GTT和ITT显示HFD进一步加重iLIRKO小鼠糖耐量异常和胰岛素抵抗，而白藜芦醇明显改善；D，白藜芦醇降低HFD条件下iLIRKO小鼠的高胰岛素血症；E，NMR检测显示白藜芦醇减少HFD诱导的全身脂肪蓄积；F，H&E及Oil Red O染色显示白藜芦醇减轻肝细胞气球样变和肝脏脂质沉积；G-H，Western blot显示白藜芦醇改善肝脏胰岛素抵抗、mTORC1过度活化及内质网应激；I，免疫沉淀结果显示白藜芦醇降低TSC2乙酰化水平。

6. 白藜芦醇进一步改善高脂饮食条件下脂肪组织胰岛素抵抗和细胞应激

高脂饮食条件下，iLIRKO小鼠的脂肪组织代谢紊乱进一步加重。iWAT中IRS1 Ser307磷酸化增加、GLUT4降低，并伴随p70S6K及S6等mTORC1下游信号异常。

白藜芦醇处理能够逆转这些变化，使脂肪组织胰岛素信号得到恢复，同时降低mTORC1活性。

此外，高脂饮食诱导的脂肪组织内质网应激也得到改善，表现为p-PERK和BiP等应激指标下降。组织学结果显示，白藜芦醇还能够减小HFD条件下iWAT和eWAT脂肪细胞的体积。

这些结果进一步说明，白藜芦醇的作用并不局限于肝脏，而是能够同步改善肝脏—胰腺—脂肪组织之间的系统性代谢失衡。

图6｜白藜芦醇改善高脂饮食iLIRKO小鼠白色脂肪组织的胰岛素敏感性并减轻细胞应激。A，Western blot及定量分析显示白藜芦醇降低iWAT中p-IRS1及mTORC1相关信号，并恢复GLUT4水平；B，p-PERK和BiP等内质网应激指标下降，提示脂肪组织细胞应激减轻；C，iWAT和eWAT H&E染色显示白藜芦醇降低高脂饮食条件下脂肪细胞直径，改善脂肪组织形态。

7. SIRT1–TSC2–mTORC1轴可能是白藜芦醇改善跨器官代谢紊乱的关键机制

综合全部实验结果，作者提出了一个“肝脏起始、全身扩展”的代谢模型。

肝脏胰岛素受体缺失首先造成原发性肝脏胰岛素抵抗，并伴随mTORC1过度活化和内质网应激。随后，机体通过增加胰岛素分泌进行代偿，导致高胰岛素血症以及胰腺β细胞扩增。长期高胰岛素环境及异常mTORC1信号进一步促进胰腺和脂肪组织形成继发性胰岛素抵抗。

脂肪组织胰岛素抵抗后脂解增强，脂肪酸从脂肪组织释放并重新流向肝脏，进一步促进肝脏脂质沉积，由此形成一个跨器官的恶性循环。

白藜芦醇则通过增强SIRT1相关调控、降低TSC2乙酰化并抑制异常mTORC1活化，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，同时减轻内质网应激、肝脏脂质沉积及脂肪组织功能紊乱。

图7｜白藜芦醇通过增强SIRT1活性改善胰岛素抵抗相关代谢并发症的机制示意图。在iLIRKO模型中，肝脏胰岛素抵抗与TSC2乙酰化增加和mTORC1异常激活相联系，并进一步引起高胰岛素血症、胰岛β细胞扩增、脂肪组织继发性胰岛素抵抗、脂解增强以及肝脏脂质蓄积；白藜芦醇通过增强SIRT1相关作用、促进TSC2去乙酰化并限制mTORC1异常活化，从而改善跨器官胰岛素抵抗和肝脂肪变。

研究亮点

这项研究最值得关注的地方并不是再次证明“白藜芦醇可以改善脂肪肝”，而是利用肝脏特异性IR缺失模型，将疾病过程拆解为肝脏原发性胰岛素抵抗→代偿性高胰岛素血症→胰腺和脂肪组织继发性胰岛素抵抗→脂肪组织脂解增强→脂质重新流向肝脏→肝脂肪变进一步恶化这一跨器官代谢链条。在此基础上，研究进一步将TSC2乙酰化这一翻译后修饰连接到SIRT1和mTORC1之间，使白藜芦醇的作用机制从传统的“抗氧化、抗炎”进一步延伸到SIRT1–TSC2–mTORC1代谢调控轴。另外，雷帕霉素不能完全复制白藜芦醇的降脂效应，也提示mTORC1并非越低越好，恢复代谢稳态可能比单纯、彻底抑制某一信号通路更加重要。

【贡献】★★★★★

本研究利用诱导型肝脏特异性胰岛素受体敲除小鼠模型，从器官间代谢串扰的角度，较为系统地描绘了由肝脏原发性胰岛素抵抗向胰腺和脂肪组织继发性代谢异常扩展的过程。研究表明，肝脏胰岛素信号受损可伴随高胰岛素血症、胰岛β细胞扩增、脂肪组织胰岛素抵抗和脂解增强，并最终促进脂质向肝脏重新分配和肝脂肪变加重，从而加深了对“肝脏—胰腺—脂肪组织”跨器官代谢失衡机制的认识。

在机制层面，研究进一步将TSC2乙酰化与SIRT1和mTORC1信号联系起来，提出SIRT1–TSC2–mTORC1轴可能是白藜芦醇改善胰岛素抵抗和肝脂质蓄积的重要调控节点。相比仅从抗氧化、抗炎或AMPK等经典作用解释白藜芦醇的代谢效应，本研究强调了蛋白翻译后修饰介导的mTORC1调控，为理解白藜芦醇的作用机制提供了新的分子层面依据。

此外，研究还发现，单纯使用雷帕霉素强力抑制mTORC1并不能完全复制白藜芦醇对肝脏脂质蓄积的改善作用，提示白藜芦醇的保护效应可能并非来源于对mTORC1的简单“关闭”，而更可能涉及SIRT1相关多条代谢通路的协同调节。总体而言，该研究为糖尿病合并肥胖及肝脂肪变的机制研究提供了新的实验模型和分子靶点，也为白藜芦醇及相关SIRT1/TSC2调控策略的进一步研究提供了理论依据。

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