前列腺癌去雄治疗，为什么把肠道真菌送进了肿瘤

《自然·癌症》（Nature Cancer）2026 年 9 月 9 日在线发表了一项研究，来自瑞士肿瘤研究所 Alimonti 团队，合作方包括英国癌症研究所。研究讲的是一条听上去不太相干的链条：前列腺癌的去雄治疗会让肠壁变松，肠道里一种平时不惹事的常住真菌顺着这个口子漏进血里，落到前列腺肿瘤里，招来一群压制免疫的细胞，帮肿瘤在没有雄激素的环境里接着长。主体是小鼠实验，病人那边是相关性证据。

去势抵抗这笔账，过去记在谁头上

去雄治疗是前列腺癌的基础治疗之一。原理很直接：前列腺癌细胞靠雄激素受体这条通路活着，把雄激素抽掉，肿瘤就被按住。这条路用了几十年，获益有大量试验支持。

卡住的地方在于，几乎所有人最后都会出现去势抵抗，也就是雄激素已经降到很低，肿瘤还是重新长起来。过去解释这个现象，讲的都是肿瘤细胞自己想出来的办法：雄激素受体基因扩增、出现不需要配体的剪接变体、肿瘤自己在局部合成雄激素、干脆换一条谱系不走雄激素受体。

这篇文章补的是另一头：治疗在肠道那一端也留下了后果，而这个后果会绕一圈回到肿瘤上。

病人身上测到了什么

研究先收集了前列腺癌患者的粪便。激素敏感期 10 例、去势抵抗期 21 例，用真菌特有的 ITS 测序看肠道真菌构成。去势抵抗组里检出率最高的三种真菌各占 23.8%，其中一种是光滑念珠菌（Nakaseomyces glabratus，旧名 Candida glabrata）；激素敏感组里一例都没测到。

接着用鸟枪法宏基因组测了 91 例去势抵抗患者的直肠拭子。在所有检出的真菌里，光滑念珠菌是唯一一个和生存变差显著相关的：风险比 2.6（95% 可信区间 1.0–6.5，P=0.042），生存曲线的 log-rank 检验 P=0.035。把年龄、既往治疗、中性粒细胞与白细胞比值、PSA 和 Gleason 评分放进多因素模型，这个关联依然在。

下图来自原文 Fig. 1c，蓝线是粪便里没测到这种真菌的患者，黄线是测到的患者。有两点要说明：黄线那一组只有 5 个人，曲线会掉得很陡，这也是为什么可信区间下限贴着 1.0；另外原图横轴标的是无病生存时间，而正文和森林图那一栏写的是总生存，这处不一致来自原文，这里照原图保留。

血里和肿瘤里也测到了

血样用 PCR 查。健康供者 31 例里 1 例阳性（3.2%），前列腺癌患者 102 例里 21 例阳性（20.5%），卡方检验 P=0.0255。作为对照，更常见的白色念珠菌在两组里分别是 3.2% 和 1.9%，没有差别（P=0.5521）。也就是说，多出来的是这一种，不是真菌整体。

最后查了 14 例新鲜冻存的去势抵抗肿瘤组织，2 例（14.3%）测到这种真菌的 DNA。为了排除实验室自己养的菌株污染样本，扩增产物做了 Sanger 测序，序列和实验室菌株有多处碱基差异。

有一点必须交代：测到的是 DNA，不是真菌感染。这批患者没有真菌感染的症状。关联也只是关联。作者自己在讨论里写了，肿瘤组织阳性的例数太少，不足以判断它和病情进展或生存之间的关系。

小鼠身上怎么把因果链拆开

研究用了两套模型。一套是把 TRAMP-C1 前列腺癌细胞接种到小鼠身上，做手术去势或者假手术；另一套是前列腺特异性敲除 Pten 基因的小鼠，肿瘤从癌前病变一路自发进展，比较接近人的病程。

关键的设计在开头：所有小鼠先用广谱抗生素清了 7 天肠道细菌，再做手术。这一步是为了排除一个已知的干扰。同一个团队 2021 年在《科学》上报过，去雄以后肠道里某些细菌会扩张，这些细菌自己能合成雄激素。不先把细菌清掉，就分不清后面看到的效果到底是谁干的。

结果很干净。口服光滑念珠菌以后，去势小鼠的肿瘤长得更快、活得更短（肿瘤体积 P=0.0005，生存 P=0.001）；假手术小鼠一点变化都没有（体积 P=0.9895，生存 P=0.7759）。

下图来自原文 Fig. 1f。按原图读数，第 15 天假手术组的肿瘤体积接近 900 立方毫米，单纯去势压到 400 出头，而去势加上真菌又回到 900 以上。去势本来带来的那一段压制，被这个真菌基本抵消掉了。

Pten 敲除模型上同样成立：去势加真菌的小鼠，前列腺组织学分级更差，Ki67 阳性细胞比例更高（P=0.0340），而假手术组加不加真菌没区别。

三个对照把范围收窄了：换成白色念珠菌灌进去，没有这个效果，说明是种属特异的；不用抗生素预处理，效果照样出现，说明不靠清空细菌这一步；把真菌或者它的培养上清直接加到培养皿里的癌细胞上，细胞并没有长得更快，说明它不是直接刺激癌细胞。

那中间必然还有一环。

中间这一环是免疫抑制细胞

灌了真菌的小鼠，肿瘤里多出来的是一类叫多形核髓源性抑制细胞的细胞（表型是 CD11b 阳性、Ly6G 阳性、Ly6C 中等）。它们长得像中性粒细胞，干的活却是压制 T 细胞。肿瘤里其他免疫细胞亚群没有明显变化，正常器官里这群细胞也没有增多，说明这是肿瘤局部的事。

要证明它是必要环节，研究做了减法：给去势小鼠灌真菌的同时，用抗 Ly6G 抗体把这群细胞清掉。真菌促进肿瘤生长的效果随之消失。这一步把它从一个同时出现的现象，变成了拿掉就不成立的环节。

功能上也对得上。把肿瘤里分选出来的这群细胞和 T 细胞放在一起养，来自灌真菌小鼠的那一批，压制 T 细胞增殖的能力更强，两个经典的免疫抑制基因 Nos2 和 Arg1 表达都升高了。

为什么认出真菌的是 Dectin-2

髓系细胞识别真菌，靠的是细胞表面的 C 型凝集素受体。常被提到的有三个：Dectin-1 认 β-葡聚糖，Dectin-2 认甘露聚糖，还有一个是 Mincle。

单细胞测序显示，肿瘤里那群抑制细胞上表达高的是 Dectin-2（基因 Clec4n）和 Mincle（Clec4e），qPCR 也验证了。接下来是逐个敲。敲掉 Dectin-2 的骨髓来源抑制细胞，再给真菌刺激，SYK、p38、ERK 三个位点的磷酸化都不出现了，免疫抑制能力跟着下降；敲掉 Dectin-1 的细胞，反应和野生型一模一样。单独给甘露聚糖，也就是 Dectin-2 的激动剂，能把真菌的效果复制出来。最后做骨髓移植：用 Dectin-2 敲除小鼠的骨髓重建去势小鼠，再灌真菌，肿瘤明显比野生型骨髓组小。

为什么偏偏是这个受体，文章给了一个结构上的解释。光滑念珠菌的细胞壁，β-葡聚糖那层比较薄，外面盖着一层密实的甘露糖蛋白。Dectin-1 要认的那层被盖在里面摸不到，露在最外面的是甘露糖，正好落在 Dectin-2 的识别范围里。白色念珠菌为什么做不出同样的结果，文章没有专门做实验回答。按这个结构差异去推是说得通的，但目前还只是推测。

为什么它偏偏帮去雄以后的肿瘤

讲菌群影响肿瘤的研究不少，这一篇的特别之处在于它解释了为什么效果只在去雄以后出现。

被真菌激活以后，这群抑制细胞上调的是激活素 A（基因 Inhba）。以往在前列腺癌里被反复提到的那几个促瘤因子，白细胞介素 23、CCL2、白细胞介素 8，这次都没有动。而肿瘤上皮细胞表面，激活素受体的表达本来就高。

接下来的实验是把这条线串起来。把真菌刺激过的抑制细胞的培养上清，加到完全去雄条件下培养的前列腺癌细胞上，细胞增殖上来了，雄激素受体的一串下游基因（Fkbp5、Pmepa1、Aldh1a3 等）表达也上来了。加上激活素受体抑制剂 A83-01，增殖和基因表达同时回落。

人源类器官上分得更清楚：雄激素受体阳性的 MSKPCa8 对激活素 A 有反应，增殖和下游基因都涨；雄激素受体阴性的 MSKPCa13 没有反应。这说明激活素 A 不是随便催细胞长，它必须经过雄激素受体这条通路才起作用。

还有一个反向验证：把髓系细胞里的 Inhba 基因敲掉，真菌的促瘤效果也没了。

到这里因果链闭合了。肿瘤在被抽掉雄激素以后，从一群被真菌激活的免疫细胞那里拿到激活素 A，靠它把雄激素受体通路重新撑起来一部分。治疗打掉的是配体，这条旁路补的是通路活性。

回到起点：去雄为什么让真菌漏出来

剩下的问题是真菌怎么从肠道跑到前列腺。

方法很朴素。给荷瘤小鼠灌一种 4 千道尔顿的荧光标记葡聚糖，4 小时后测血里的浓度。这种分子正常情况下过不了完整的肠屏障，血里越多说明肠子越漏。结果去势组明显高于假手术组。

分子层面对得上：回肠里三个和屏障有关的基因，occludin、claudin-1 和 muc2，在去势小鼠里明显下调，而 ZO-1 没变；结肠里只有 occludin 下降。免疫荧光和蛋白印迹都做了验证。

最有说服力的一步是把激素补回去。给去势小鼠用双氢睾酮，血里的荧光葡聚糖降下来，回肠里那几个蛋白的表达也恢复了。

机制到这里就落地了：雄激素本身参与维持肠道屏障。抽掉雄激素，肠壁上的门松了，本来只在肠腔里待着的真菌有了进入血流的机会。

这个口子能不能堵上

研究试了一种炎症靶向水凝胶，原本是给炎症性肠病做局部治疗用的，带负电，口服后优先贴附在发炎的肠黏膜上。

给灌了真菌的去势小鼠口服这种水凝胶，肿瘤里的真菌减少了，抑制细胞的浸润减少了，肿瘤生长也被压住。

还有一个对照更能说明问题：如果绕开肠道，把真菌直接皮下注射进小鼠体内，再口服水凝胶就没有效果了。这说明水凝胶起作用的地方确实是肠道这一段，堵的是漏出去这一步，而不是在别处帮忙。

这项研究改写了哪一条机制

过去讲去势抵抗，原因基本都归到肿瘤细胞自己身上。这篇文章和同一团队 2021 年《科学》那篇合起来，补的是另一条线：去雄治疗改变的不只是肿瘤，还改变了肠道的状态，而肠道的状态又反过来影响肿瘤对治疗的反应。

两篇走的是不同的路。2021 年那篇是细菌，机制是细菌自己合成雄激素，等于从体外给肿瘤补货；这一篇是真菌，它自己不产激素，走的是免疫这一侧：把抑制细胞叫来，让这些细胞分泌激活素 A，由激活素 A 去撑雄激素受体通路。终点一样，走的路不一样。

哪些结论现在还推不出来

① 主体是小鼠。病人那边只有 DNA 检出和相关性，没有任何干预试验。

② 肿瘤组织只查了 14 例、2 例阳性。作者明确写了，例数不足以判断真菌与病情进展或生存的关系，需要更大的队列验证。

③ 模型和人群有错位。小鼠实验做的是原发瘤，而病人粪便样本来自转移性去势抵抗阶段。作者自己点出了这一点，说还要补原发瘤患者的粪便数据，才谈得上把两边对起来。

④ 体外和离体的 T 细胞抑制实验，不等于体内的情况。文章写得很谨慎：这群细胞在活体内压制了多少 T 细胞功能，目前还没有定论。

⑤ 敲除模型有局限。Lyz2-Cre 的细胞特异性并不严格，敲除范围会波及其他髓系细胞。

⑥ 水凝胶只做到小鼠层面。作者写了还需要在多种模型里确认抗肿瘤效果，之后才谈得上人体的安全性和有效性试验。

正在治疗的人该注意什么

去雄治疗对激素敏感期前列腺癌的获益，是几十年临床试验反复验证过的。这篇文章讲的是治疗的一个副产物通路，不构成停药或者减量的理由。任何调整都要和主管医生商量。

不建议自行使用抗真菌药。光滑念珠菌对多种临床常用抗真菌药本来就常有耐药，而研究里的干预手段是水凝胶，根本没有测过抗真菌药，更没有进过人体试验。自行用药可能带来肝损伤和药物相互作用。

也不建议把这个结果套到市面上讲「修复肠漏」的保健品上。研究里用的是一种特定材料、需要贴附在发炎肠黏膜上才起作用的凝胶，和口服保健品是两回事。

去雄治疗常常和糖皮质激素、有时还和广谱抗生素合用，这几样本来就会抬高真菌相关问题的风险。治疗期间如果出现不明原因发热、口腔白斑、持续腹泻这类情况，及时告诉主管医生，不要自己扛着观察。

对研究本身感兴趣的患者和家属，可以留意后续有没有针对肠道屏障的临床试验开出来。就目前这一步，它提供的是一个新的解释和一个候选靶点，离能用还有距离。

参考来源

Lai P, et al. Nat Cancer 2026 (online 9 Sep 2026)

Pernigoni N, et al. Science 2021;374:216-224

de Groot PW, et al. Eukaryot Cell 2008;7:1951-1964

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