肺癌免疫治疗，PD-L1 为什么算不准单个病人

《自然·医学》2026 年 9 月 13 日在线发表了 I3LUNG 研究的结果（注册号 NCT05537922）。六个国家六家中心，2396 例晚期非小细胞肺癌患者，都用过免疫检查点抑制剂或者免疫联合化疗。研究者把临床和血液的常规数据、CT 影像、病理切片、基因检测这四类数据分别喂给机器学习模型，看谁预测得准。

在测试集中 171 位有 PD-L1 结果的患者身上，单看 PD-L1 表达去预测这个人能不能活过两年，曲线下面积（AUC）是 0.53。AUC 等于 0.5 相当于抛硬币，等于 1.0 是完全说准。0.53 的意思是，拿 PD-L1 给某一位病人算两年生存，几乎没有区分能力。

这跟很多人的印象对不上。PD-L1 是现在选免疫治疗方案时最常看的指标，病理报告上写着小于 1%、1% 到 49% 还是 50% 以上，直接影响医生用免疫单药还是免疫加化疗。一个天天在用的指标，怎么会算不准单个人？

在人群里挑得出，不等于在一个人身上算得准

PD-L1 进指南靠的是随机对照试验：把 PD-L1 高表达的人挑出来给免疫单药，这一组整体的生存曲线明显高于化疗组。这句话成立的单位是"组"。

组间的平均差可以很稳，组内的离散却可以很大。PD-L1 高表达的人里仍有相当一部分吃不到效果，低表达的人里也有长期获益者。到了诊室里，医生要回答的问题变成了坐在对面这位属于哪一类，这考的是组内的区分能力。AUC 衡量的正是后面这种能力，所以同一个指标可以在试验里站得住，在个体预测上接近抛硬币。

PD-L1 报告的是这条链上的最后一关

免疫检查点抑制剂要起效，得走完一串环节。肿瘤细胞要有足够的突变、产生能被认出来的新抗原；抗原要被树突状细胞抓取、加工，送到淋巴结呈递给 T 细胞；T 细胞在那里被激活、扩增出一批效应细胞；这批细胞要能穿过血管进到肿瘤里去；进去之后还不能被肿瘤表面的 PD-L1 踩住刹车。

PD-L1 染色只报告最后那道刹车在不在。前面四关任何一关断了，松开刹车也没有用：没有新抗原，T 细胞认不出目标；抗原呈递被削弱，T 细胞压根没被叫醒；T 细胞进不去肿瘤，药能起作用的地方就没有执行者。

PD-L1 这个数字本身也不稳。穿刺取的是肿瘤里的一小块，同一个肿瘤不同部位的阳性率可以差出一档；PD-L1 受干扰素-γ 诱导，放疗、化疗、合并感染都能让它短期浮动，报告上的数字只是取材那一刻的快照；不同抗体克隆、不同判读人给出的分档也不完全一致。一个来自几个月前某一小块组织的百分数，拿来预测今后两年，误差本来就大。

血常规里的比值，报告的是前面几关

那么模型用了什么。I3LUNG 的核心模型只用临床和血液的常规数据：性别、体能状态评分（ECOG）、吸烟史、PD-L1、有没有骨转移肝转移脑转移、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、乳酸脱氢酶（LDH）。在同一批测试集患者里，这个模型预测两年生存的 AUC 落在 0.74 到 0.76；而单看 PD-L1 是 0.53，单看 NLR 0.66，单看 ECOG 0.62，单看 LDH 0.58。

一个血常规里算出来的比值，单独用都比 PD-L1 高出 0.13。它们各自对着上面那条链的不同环节。

NLR 高，通常意味着中性粒细胞那一系在扩张。晚期肿瘤患者身上扩张出来的这部分细胞里，有相当比例属于髓系来源抑制细胞。它们消耗环境里的精氨酸和半胱氨酸（T 细胞增殖正要用），分泌白细胞介素 -10 和转化生长因子 -β，还产生活性氧，直接压住 T 细胞的活化和扩增。这个比值的分母同样有含义：淋巴细胞绝对值低，说明可供扩增的效应 T 细胞储备本来就少。NLR 报告的是第三关的条件。

LDH 高，对应肿瘤负荷大、糖酵解旺盛。肿瘤细胞把葡萄糖大量转成乳酸倒进周围，乳酸堆积和随之而来的低 pH 会抑制 T 细胞和 NK 细胞的杀伤功能，这一条 Brand 等人在《细胞·代谢》2016 年的工作里做过机制验证。它管的是最后一关的现场条件：T 细胞就算进去了，在那样的代谢环境里也干不动活。

肝转移是第四关的例子。Yu 等人 2021 年在《自然·医学》报告，肝转移灶里的巨噬细胞会把进入肝脏的活化 CD8 T 细胞清除掉，等于把全身刚动员起来的效应 T 细胞往肝里抽走，这解释了为什么有肝转移的人免疫治疗效果普遍偏差。

模型没有找到更神的标记物，它只是同时看了这条链的好几关，而 PD-L1 只看最后一关。

分层能力也差在这里。研究把测试集里 141 位资料齐全的患者按模型评分分成低、中、高危三组，中位总生存分别是 25.1 个月、10.2 个月和 4.7 个月，低危与中危、低危与高危的差异都有统计学意义（分别 P = 0.00081 和 P = 6.1×10⁻⁸），中危与高危之间没有（P = 0.062）。同一批人用 LIPI 评分（由 NLR 和 LDH 两项组成的复合评分，Mezquita 等 2018 年提出）分，只分得开低危和高危。

医生加上模型以后，变化出现在哪一头

研究还做了一项临床可用性测试。挑 100 个真实病例，请 20 位医生判断，其中 10 位是肺癌专科、10 位不是（包括住院医师和普通肿瘤科医生），每人看 10 例。第一轮只给临床资料，第二轮再给模型输出和它的解释（SHAP 图会标出这次判断里哪几个因素起了多大作用）。

在"这个病人能不能获得疾病控制"这个问题上，加了模型之后，全体医生的敏感性从 0.72 升到 0.87（P = 0.0011），准确率从 0.57 升到 0.65（P = 0.0431），特异性略有下降。专科医生从 0.68 到 0.83，非专科从 0.77 到 0.90，两组都改善了。

敏感性涨、特异性略降，意味着有了模型之后医生更倾向于判"这个人会有反应"。收益是少漏掉可能获益的人，代价是多出一些过于乐观的预期。这也框定了这类工具的位置，它适合用来提示别错过，不适合拿来劝人放弃治疗。

模型给的建议里有错的时候，跟着错的比例，专科医生是 72.2%，非专科是 63.6%。经验多的那一组反而更容易被错误建议带走。研究者把这条原样写进了结果。

至于对总生存时间的估计，改善小得多：医生估对的比例从 16.5% 升到 22.5%，其中非专科提高得多，专科提高得少。

换一批人，成绩就掉下来

第一，外部验证掉得厉害。主模型在其余五家中心的数据上训练和测试，测试集 AUC 在 0.69 到 0.74；换到芝加哥那 251 例外部队列，预测疾病控制掉到 0.55，预测两年生存 0.60。原因写在人群本身：外部队列里女性占 59%（训练集 34.6%），体能状态 0 分的只占 2.4%（训练集 30%），中位总生存 22.2 个月（测试集 12.5 个月）。人群构成一变，同样的预测关系排出来的顺序就没那么准了。

第二，加上 CT 和病理图像并没有换来稳定的额外收益。在交叉验证里，常规数据加病理加影像组学把两年生存的 AUC 推到 0.72、一线治疗亚组甚至到 0.88，看着很漂亮；这些提升到了独立测试集和外部验证就没有一致重复出来。四类数据都齐全的病人只有 339 位，特征维度却成百上千，交叉验证里的高分很可能是在小样本上学到了噪声。深度学习的融合模型加了影像和病理，索性一点好处都没多出来。

读到某个模型报出漂亮的 AUC，可以先找它在没参与调参的那批人身上还剩多少。

对正在治疗的人，这项研究说了什么

这是一项回顾性研究，模型没有获批上市，研究者自己写明大量亚组比较属于提出假设的性质、没有做多重比较校正。它不能用来决定谁该治、谁不该治，也不意味着 PD-L1 检测可以省掉，目前的方案选择仍然按 PD-L1 分档加指南来。

第一，PD-L1 高不等于一定有效，PD-L1 低也不等于没机会。这个指标在人群层面帮着选方案，落到个人身上不是判决书。正在用免疫治疗、PD-L1 又不高的人，不必把那个百分数当成结局。

第二，血常规和生化里那些便宜的指标带着实打实的信息。中性粒细胞与淋巴细胞比值、乳酸脱氢酶、体能状态、转移部位，这些每次复查都在做的项目，加在一起对预后的提示强过研究里比较过的任何一项单独指标。这也是为什么医生会反复问你还能不能下地活动、最近体重掉了多少，那不是寒暄。

第三，这类工具真进临床还要几年。研究团队已经在做一项 2000 例以上的前瞻性静默验证（模型在后台运行、不影响医生当下的决策），之后还计划一项实用性随机试验，预计落地要 2 到 3 年。

参考来源

Prelaj A, et al. Nat Med 2026;32:3235-3247

Yu J, et al. Nat Med 2021;27:152-164

Brand A, et al. Cell Metab 2016;24:657-671

Mezquita L, et al. JAMA Oncol 2018;4:351-357

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