聚乙二醇洛塞那肽改善超重/肥胖T2DM患者TIR的真实世界证据

*仅供医学专业人士阅读参考

2型糖尿病（T2DM）已成为全球重大公共卫生问题。国际糖尿病联盟数据显示，2021年全球20～79岁成人糖尿病患者约5.37亿，预计2045年将增至7.83亿[1]。中国成人糖尿病负担同样沉重，2018年我国成人糖尿病总患病率约为12.4%，疾病知晓、治疗及控制水平仍有提升空间[2]。对于伴超重/肥胖的T2DM患者，胰岛素抵抗、体重增加及心血管代谢风险因素聚集，使血糖管理更加复杂[3]。

传统糖化血红蛋白（HbA1c）指标虽能反映既往约2～3个月的平均血糖水平，但无法呈现日内血糖波动、餐后高血糖及低血糖风险[4]。葡萄糖目标范围内时间（TIR）通常指血糖处于3.9～10.0 mmol/L范围内的时间比例，可与范围以上时间（TAR）、范围以下时间（TBR）共同反映全天血糖控制质量。国际共识建议多数T2DM患者TIR目标为＞70%[5]；研究亦提示，较高TIR与较低的糖尿病微血管并发症风险相关[6,7]。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可通过葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空及降低食欲等机制改善血糖，并带来体重获益[8,9]，已成为T2DM个体化治疗的重要选择[10]。聚乙二醇洛塞那肽（以下简称“洛塞那肽”）为每周1次长效GLP-1RA，既往Ⅲ期随机对照研究已证实其单药或联合二甲双胍均可有效降低HbA1c[11,12]。然而，在真实临床场景中，其对TIR、TAR、TBR及血糖波动等持续葡萄糖监测指标的影响，仍需更多中国人群数据。近日发表的一项多中心前瞻性队列研究，为洛塞那肽在伴超重/肥胖T2DM患者中的血糖质量管理价值提供了新证据[13]。

基于FGM的12周多中心前瞻性队列：洛塞那肽改善血糖指标和TIR

该研究在江苏省17家医院开展，采用多中心、前瞻性、治疗前后对照设计（NCT05611684）。研究纳入年龄18～75岁、BMI≥24 kg/m²、HbA1c≥7.5%且原有饮食、运动及降糖方案稳定至少8周的T2DM患者。所有患者在原治疗基础上联合洛塞那肽 0.2 mg每周1次，治疗12周。

研究共筛选500例患者，319例完成研究；排除治疗期间调整原降糖方案或数据缺失者后，最终246例纳入分析。其中男性159例，平均年龄53.76岁，糖尿病病程中位数4年，基线平均HbA1c为8.74%，基线平均BMI为27.4 kg/m²。患者既往用药包括二甲双胍、磺脲类、SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类及胰岛素等，具有较好的真实临床代表性。

血糖控制：HbA1c、空腹及餐后血糖全面改善

治疗12周后，患者HbA1c由8.74%±1.07%降至6.86%±0.85%，下降1.88%（P＜0.001）。其中，39.6%的患者HbA1c达到＜6.5%，63.3%的患者HbA1c达到＜7.0%。空腹血糖由9.32±2.28 mmol/L降至7.42±2.04 mmol/L，下降1.98 mmol/L（P＜0.001）（表1）。

表1.聚乙二醇洛塞那肽治疗前后血糖控制情况

注：FC-p，空腹C 肽；FINS，空腹胰岛素；HOMA-β，稳态模型评估β细胞功能；HOMA-IR，稳态模型评估胰岛素抵抗；IGI，胰岛素生成指数；Matsuda 指数，全身胰岛素敏感性指数；ISSI-2，胰岛素分泌-敏感性指数-2。

标准化餐试验显示，餐后30分钟及120分钟血糖均显著下降，同时餐后120分钟胰高糖素水平降低，提示洛塞那肽对空腹及餐后血糖均有改善作用（图1）。

图1.从基线到第12周血糖、胰岛素分泌和胰高血糖素相关指标的变化

FGM监测结果：TIR提高至82.59%，＞77%患者实现TIR达标

FGM监测结果显示，加用洛塞那肽治疗12周后，患者的每小时平均血糖水平显著降低。治疗12周后患者24小时平均血糖由10.14±2.23 mmol/L降至7.81±1.61 mmol/L，较基线下降2.33 mmol/L（P＜0.001）（图2）。

图2.洛塞那肽治疗前后的24小时FGM血糖波动曲线

TIR由55.21%±27.90%升至82.59%±18.24%，提高27.38%（P＜0.001）；治疗后，77.12%的患者达到国际共识推荐的TIR＞70%目标。与此同时，TAR由38.02%降至10.07%，较基线下降27.94%（P＜0.001）。

分析还显示，TIR改善幅度与糖尿病病程呈负相关（β=-0.193，P=0.042），与基线HbA1c呈正相关（β=0.261，P=0.006）。

表2.聚乙二醇洛塞那肽治疗前后的每日血糖控制情况

注：MBG，24小时平均血糖；SDBG，平均血糖标准差；CV，变异系数；TIR，血糖在目标范围（3.9-10.0 mmol/L）内的时间；TAR，血糖高于目标范围（>10.0 mmol/L）的时间；TBR，血糖低于目标范围（<3.9 mmol/L）的时间。

血糖波动方面，SDBG由2.32±0.81 mmol/L降至1.77±0.78 mmol/L（P＜0.001）；CV未见显著变化。TBR治疗前后亦无显著差异，提示在显著减少高血糖暴露的同时，未观察到低血糖风险增加。

此外，研究还显示治疗12周后，患者空腹C肽及空腹胰岛素水平升高，HOMA-β、胰岛素生成指数（IGI）、胰岛素分泌-敏感性指数-2（ISSI-2）均较基线显著改善（均P＜0.001）。稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）则显著下降（P＜0.001）（表1）。上述结果提示，洛塞那肽治疗后血糖谱改善可能与胰岛β细胞功能恢复、葡萄糖浓度依赖性胰岛素分泌增强、胰高糖素抑制及胰岛素抵抗改善等多环节作用相关。

洛塞那肽TIR证据回顾：随机对照与真实世界研究的相互印证

随机开放研究：二甲双胍基础上加用洛塞那肽24周TIR改善至>80%[14]

2023年发表的一项随机、开放标签、平行对照研究，纳入78例二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的中老年T2DM患者，比较洛塞那肽 0.2 mg每周1次与甘精胰岛素每日1次治疗24周的疗效。结果显示，洛塞那肽组TIR为81.4%，显著高于甘精胰岛素组的67.9%（P＜0.001）。严格TIR亦显著提高15.6%；TAR显著降低，而两组TBR无显著差异（图3）。

图3.治疗结束时（第22~24周）主要和部分次要终点

在血糖变异性方面，洛塞那肽组的血糖标准差（SD）低于甘精胰岛素组[1.88（1.73~2.03）mmol/L vs 2.22（2.07~2.37）mmol/L，P=0.002]，表明洛塞那肽组的血糖变异性更小。

真实世界研究：洛塞那肽相比利拉鲁肽和口服降糖药改善TIR更具优势[15]

2024年发表的一项多中心回顾性真实世界研究，通过倾向评分匹配纳入101例GLP-1RA治疗患者和101例口服降糖药治疗患者。治疗3～6个月后，GLP-1RA组TIR为76.0%，显著高于口服药组的65.7%（P＜0.001）；严格TIR更高，TAR及平均血糖更低。

亚组分析显示，利拉鲁肽、司美格鲁肽和洛塞那肽组TIR分别为66.7%、77.9%和79.1%，两种每周1次GLP-1RA的TIR数值均显著高于每日1次利拉鲁肽（图4）。

图4. GLP-1RA使用对TIR的影响
（A）治疗3~6个月后的TIR水平；（B）治疗第1个月的TIR水平

结语

伴超重/肥胖T2DM患者的血糖管理，正在从单纯关注HbA1c下降，转向兼顾TIR、血糖波动、体重及心代谢风险的综合管理。最新12周多中心前瞻性队列研究显示，洛塞那肽联合原有治疗可使TIR由55.21%提高至82.59%，77.12%的患者达到TIR＞70%，同时显著降低HbA1c、24小时平均血糖和高血糖暴露[13]。既往随机对照研究和真实世界研究进一步从不同证据层面补充了其TIR优势[14,15]。这一发现将洛塞那肽的疗效评价从“平均血糖下降”进一步拓展至“全天血糖质量改善”，为其在伴超重/肥胖T2DM患者中的应用提供了更贴近临床实践的中国证据。

专家简介

马建华 教授

• 南京医科大学附属南京医院，教授，博士生导师，二级主任医师
  

• 南京市糖尿病防治中心主任
  

• 中国初级卫生保健基金会内分泌专委会 主委
  

• 中华医学会糖尿病学分会 常委
  

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会 委员
  

• 中华糖尿病学会β细胞学组 组长
  

• 中国卫生产业企业管理协会内分泌代谢专委会 副主任委员
  

• 江苏省医学会内分泌分会 主委
  

• 中华糖尿病杂志、医学研究生学报、国际内分泌代谢杂志、Diabetes中文版编委、Endocrine Reviews中文版编委
  

• 南京市中青年行业学科带头人，南京市好市民
  

• 参与指南、专家共识编写38部，参编中文专著12部，英文专著1部，中文核心期刊400余篇，SCI收录120余篇

参考文献：

[1] Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract, 2022, 183: 109119.
[2] Wang L, Peng W, Zhao Z, et al. Prevalence and treatment of diabetes in China, 2013-2018. JAMA, 2021, 326(24): 2498-2506.
[3] Kalyani RR, Neumiller JJ, Maruthur NM, et al. Diagnosis and treatment of type 2 diabetes in adults: a review. JAMA, 2025, 334(11): 984-1002.
[4] Chen Z, Shao L, Jiang M, et al. Interpretation of HbA₁c lies at the intersection of analytical methodology, clinical biochemistry and hematology. Exp Ther Med, 2022, 24(5): 707.
[5] Battelino T, Danne T, Bergenstal RM, et al. Clinical targets for continuous glucose monitoring data interpretation: recommendations from the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care, 2019, 42(8): 1593-1603.
[6] Advani A. Positioning time in range in diabetes management. Diabetologia, 2020, 63(2): 242-252.
[7] Yapanis M, James S, Craig ME, et al. Complications of diabetes and metrics of glycemic management derived from continuous glucose monitoring. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(6): e2221-e2236.
[8] Nauck MA, Quast DR, Wefers J, et al. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes-state-of-the-art. Mol Metab, 2021, 46: 101102. DOI: 10.1016/j.molmet.2020.101102.
[9] Drucker DJ. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov, 2025, 24(8): 631-650.
[10] American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care, 2025, 48(Suppl 1): S181-S206.
[11] Gao F, Lv X, Mo Z, et al. Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Diabetes Obes Metab, 2020, 22(12): 2375-2383.
[12] Shuai Y, Yang G, Zhang Q, et al. Efficacy and safety of polyethylene glycol loxenatide monotherapy in type 2 diabetes patients: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3a clinical trial. Diabetes Obes Metab, 2021, 23(1): 116-124.
[13] Zhu L, Li H, Zhang Y, et al. Efficacy of 12-week treatment with polyethylene glycol loxenatide in obesity or overweight patients with type 2 diabetes: a multicenter, prospective cohort study based on the flash glucose monitoring system. Front Endocrinol (Lausanne), 2026, 17: 1810786.
[14] Zhang S, Zhang C, Chen J, et al. Efficacy of polyethylene glycol loxenatide versus insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized, open-label, parallel-group trial. Front Pharmacol, 2023, 14: 1171399.
[15] Chen Y, Chen J, Zhang S, et al. Real-world effectiveness of GLP-1 receptor agonist-based treatment strategies on “time in range” in patients with type 2 diabetes. Front Pharmacol, 2024, 15: 1370594.

HS-P-B006-2609-01886

“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”