靶免控制2年后肿瘤表型转换！MDT给出这个答案，患者再获PR

*仅供医学专业人士阅读参考

破局手记——爱瑞疑难复杂肿瘤病例集（第三十一期）

荣誉主编：孙旻教授、马志强教授、白莉教授

专栏主编：高晓方

供稿作者：蒋斌

病例引入

混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA）恶性程度高，瘤内异质性突出，在疾病不同阶段可发生克隆与表型漂移，给临床决策带来巨大挑战。本期病例是一例 56岁慢性乙肝背景的cHCC-CCA患者，术前还合并粒细胞集落刺激因子（G-CSF）介导的类白血病反应，术后病理提示伴有肉瘤样分化。根治性手术后采用仑伐替尼联合替雷利珠单抗靶免方案疾病控制达2年。但复发转移时穿刺活检证实，转移灶以胆管癌成分为主，与原发灶表型明显不同，按胆管癌方案化疗联合免疫治疗后再次进展，AFP由阴性转为升高，提示肝细胞癌亚克隆重新扩增。本病例充分体现空间、时间、表型、微环境多维度肿瘤异质性，提示临床不能仅依靠初始手术标本静态指导全程治疗，复发进展阶段应重视活检/液体活检，动态解析肿瘤当前分子表型，践行“进化感知”的肿瘤诊疗思维。

一、病例概览

1、基础情况

患者男性、56岁，有2型糖尿病病史，慢性乙型病毒性肝炎病史30年，口服恩替卡韦抗病毒治疗2年。

2023年5月患者因发现肝脏巨大肿物伴低热、外周血白细胞＞50000/μL，完善骨髓穿刺未见异常，排除血液系统原发恶性疾病，完善腹部增强CT考虑肝脏恶性肿瘤伴类白血病反应。术前血AFP、CA19-9均处于正常水平。

图1 术前腹部增强CT

肝脏形态及大小大致正常，肝右叶多发低密度区，边界模糊，较大者大小约7.6 cm×6.0 cm×7.3 cm；增强扫描动脉期见结节样及环形强化，强化不均匀；静脉期强化程度降低，低于肝实质。肝门部及腹主动脉旁多发淋巴结影，大者约10 mm。脾脏体积增大，脾内未见异常密度及异常强化。影像诊断：肝脏占位性病变，性质待定，恶性肿瘤可能性大，建议结合临床化验，除外肝脓肿；门静脉右后支充盈缺损，考虑瘤栓；脾大。

患者行“开腹右半肝+尾状叶切除术”。术后白细胞迅速回落至正常；患者恢复迅速。

▌术后结果：

• 病理结果（右肝叶及尾状叶部分肝切除标本）: （右肝叶及尾状叶）混合型肝细胞-胆管癌；大部分区域呈经典型，局灶呈富含中性粒细胞的肉瘤样癌结构；肿瘤大小9.5 cm×7.5 cm×6 cm，伴灶状肿瘤性坏死；可见多个脉管内癌栓（脉管内悬浮癌细胞数＞50个，高风险组）；MVI分级：M2，高危组；未见神经侵犯；癌侵及肝被膜，但尚未突破；肝切缘未见癌，癌距肝切缘最近约0.5 cm。周围肝组织呈中度慢性肝炎改变（肝炎分级2级，纤维化分期2期，G2S2）；慢性胆囊炎，未见癌累及。胆囊颈淋巴结未见癌转移（0/1）。

• 免疫组化结果：MUC-1(-)，CD56(-)，MU-5AC(-)，MUC-6(-)，MLH1(多数+)，MSH2(多数+)，MSH6(灶状+)，PMS2(多数+)，Hepatocyte2（弥漫+，肉瘤样癌区域阴性），TTF-12（肝，弥漫+，肉瘤样癌区域阴性），NTRKpan(-)，P53（野生型表达模式），CK72（灶状+），CK192（少数+），IN-1(±)，BRG1（弥漫+），β-Catenin（弥漫胞膜+）。EBV-EBER原位杂交结果：(-)。

病理备注：①该肿瘤局灶呈富含中性粒细胞的肉瘤样癌结构；文献提示肿瘤细胞可分泌G-CSF，可能是患者出现白细胞升高（类白血病反应）的病因。②混合型肝细胞-胆管癌整体预后较差。

术后2周患者白细胞再次升高，术后1月白细胞回升至约20000/μL。考虑到肿瘤快速复发可能，给予仑伐替尼+替雷利珠单抗靶免联合治疗，治疗后白细胞快速恢复至正常范围。继续维持该方案治疗，规律随访， 病情控制稳定，患者正常生活，定期复查未见异常。

2、疾病复发转移（2025年5月）

2025年5月常规复查中发现腹膜后、左侧颈部淋巴结肿大，患者无明显自觉不适。AFP、CA19-9仍然正常。

• 颈部超声：左颈部3-5区锁骨上窝、颈后区及7区胸骨上窝多发异常肿大淋巴结，考虑转移，双侧颈部2区淋巴结，形态尚正常。

• 腹部增强CT（2025-05）：右半肝+尾状叶切除术后；残余肝脏右侧缘小片状低密度影，肝脏后方、腹膜后可见小片状软组织密度影，转移可能性大，建议结合PET CT；2.腹膜后及腹腔见小淋巴结，建议密切随访观察。

• PET-CT报告（2025-05）: 1.肝胃间隙、胰腺后方、左颈部V区、锁骨上下区多发高代谢淋巴结，考虑肿瘤转移；胆囊、肝脏符合术后改变。2.左肺炎症；双肺上叶、右肺下叶多发实性结节，建议密切随访复查；气管憩室。

二、MDT决策：复发转移后的病理再确认与方案调整

MDT决策讨论：患者初诊病理为混合性肝细胞癌，仑伐替尼+替雷利珠靶免治疗效果好，提示以肝细胞癌表型为主。目前经过两年的治疗后，颈部及腹膜后淋巴结转移可能大，是否可按照肝细胞癌，选择HCC的二线方案？

经过MDT团队通过多维度评估，考虑到混合性肝细胞癌存在很强的瘤内异质性，本次复发距离手术已两年，有必要进行穿刺活检，明确本次转移灶的准确病理性质。

随后按照MDT决策方案，行超声引导下左颈部淋巴结穿刺活检。

• 左颈部淋巴结穿刺病理报告：标本：左颈部4区颈内静脉旁不均质低回声结节。肉眼所见：灰白色条索状物3条，长1.8-2.0 cm。病理诊断：淋巴组织及纤维组织背景上见少许腺管状排列异型细胞；结合形态学及免疫组化，符合胆管癌成分转移。免疫组化：A3：CK(+)，Vimentin(-)，Ki-67(MIB1)(+80%)，CK7(+)，CK19(+)，MUC-1(+)，Hepatocyte(-)，Glypican-3(+)，SMA(+)，CD68(+)，CD34(-)，Her-2(0)，EGFR(+)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)。

• NGS基因检测结果（穿刺标本）

表1 NGS基因检测结果

团队再次MDT讨论，考虑到经过2年靶免治疗，原发灶中对靶免敏感的肝细胞癌组分得到有效抑制，但胆管癌优势克隆发生转移，肿瘤表型已经发生演变，应按照胆管癌的治疗思路制定后续系统治疗策略。

根据MDT决策，2025年6月开始GC（吉西他滨+顺铂）方案联合信迪利单抗，共6周期。后复查后疗效评估为部分缓解（PR）。

2026年1月出现左侧颈部疼痛，复查提示左颈淋巴结增大局部进展。给予患者AG方案联合替雷利珠单抗1周期，随后开始针对颈部转移病灶放射治疗。放疗计划：GTV为可见左颈病灶；GTV-boost = GTV-1 cm，70 Gy/20次；PGTV=GTV+3 mm，56 Gy/20次。放疗后局部疼痛缓解，颈部病灶稍缩小。

2026年8月，胸部CT显示肺部转移灶较前增大；AFP逐步升高至370 ng/L，CA19-9仍正常。团队就如何制定下一步诊疗方案做出总结。

▌病例小结与临床要点

1.诊断：混合型肝细胞胆管癌（cHCC-CCA），伴G-CSF介导类白血病反应；术后出现淋巴结、肺转移；慢性乙肝；2型糖尿病。

2.完整治疗轨迹：手术→仑伐替尼+替雷利珠单抗→ 2年后转移（胆管癌）→ GC+信迪利单抗6周期（PR）→ 再次进展 → AG+替雷利珠单抗1周期+颈部病灶局部放疗；目前肺部病灶进展，AFP上升，CA19-9正常。

3.肿瘤生物学特征：原发肿瘤合并肉瘤样分化，转移灶 Ki-67高达80%，肿瘤增殖活性高；cHCC-CCA 固有高度瘤内异质性，原发灶同时存在肝细胞癌、胆管癌、肉瘤样癌多种组分；复发转移阶段以胆管癌克隆占优势；经过多线治疗压力筛选后再次发生克隆漂移，AFP由正常转为升高，提示肝细胞癌亚克隆重新扩增。

▌临床难点分析

1.高度肿瘤异质性：cHCC-CCA本身就存在肝细胞、胆管双向分化；本病例叠加肉瘤样变。原发灶、转移灶表型不一致；多线治疗压力下克隆发生演变，前期AFP正常，进展后AFP升高，提示肝细胞癌克隆再次扩增。单点穿刺仅反映颈部转移灶局部信息，不能代表全部病灶（尤其肺部进展病灶）的分子特征。

2.分子特征限制免疫单药疗效：MSS、TMB仅2.76mut/Mb，免疫检查点抑制剂单药获益有限；已经先后使用替雷利珠、信迪利单抗，先后联合抗血管、化疗，仍发生进展，提示免疫已出现耐药。

3.多线治疗后：已使用仑伐替尼（抗血管TKI）、两种PD-1抑制剂、含顺铂的GC/AG化疗；颈部已经完成高剂量放疗，患者经多线治疗后一般情况欠佳，药物选择困难。

4.病灶分布：颈部已经局部放疗控制；当前主要失败位点为肺部新发/增大病灶，为主要驱动进展病灶；腹膜后淋巴结仍需要同步评估。

结合患者目前疾病进展情况，MDT团队总结出以下备选方案：

表2 下一步备选治疗方案对比

三、本期病例带来的启示

本例cHCC-CCA伴肉瘤样分化，完整展现肿瘤在治疗压力下不断演化的真实临床过程：根治术后靶免实现长期控制，复发后转移灶表现为胆管癌优势克隆，经化疗-免疫取得缓解，再次进展后AFP升高提示肝细胞癌亚克隆重新扩增。

cHCC-CCA具备显著的多维瘤内异质性，单点组织活检只能捕获局部克隆，不能代表全部病灶的真实状态。临床思维应当从“静态的病理报告”向进化感知的肿瘤医学转变：肿瘤是动态演化的生态系统，不能仅凭最初手术标本决定全程治疗策略。疾病复发进展时，应尽可能再次获取病理或者行ctDNA液体活检，纵向监测克隆演变，指导个体化分层治疗。

肿瘤异质性在所有肿瘤中都存在，且存在多维肿瘤异质性（遗传、表观、表型、空间、时间、肿瘤微环境），混合性肝细胞癌是临床表现中异质性最明显的肿瘤之一。

表3 异质性汇总

肿瘤治疗失败很少由单一因素造成，是遗传多样性、非遗传可塑性、肿瘤微环境保护多重因素叠加的结果。现阶段我们很难彻底消除肿瘤异质性，现实的治疗目标更多是约束、延缓肿瘤进化，而并非一味追求彻底根除肿瘤。如何将异质性研究转化为可落地的临床决策，仍是未来临床肿瘤学需要攻克的重要课题。

专家点评

肖宇教授

北京大学第三医院肿瘤化疗科副主任 副主任医师

本例混合性肝细胞-胆管细胞癌是极具教学价值的典型病例，完整演绎了治疗压力下肿瘤克隆漂移与多维异质性的临床全过程，带给我们诸多重要思考。

cHCC-CCA本身兼具肝细胞癌与胆管癌双向分化潜能，本例又叠加肉瘤样分化，术前出现G-CSF介导类白血病反应，疾病初始阶段即展现出高度恶性生物学行为。根治术后仑伐替尼联合PD-1抑制剂实现长达2年的疾病控制，印证靶免方案对以肝细胞癌成分为主的原发肿瘤的治疗价值；但复发转移后淋巴结穿刺提示病灶转换为胆管癌优势克隆，更换GC联合PD-1化疗免疫方案获得部分缓解，这一阶段充分说明：不能静态依靠手术初始标本指导全程治疗，复发转移后再活检至关重要，可帮助我们识别当前占主导的肿瘤表型，及时切换治疗逻辑。

值得警惕的是，经过多线化疗、免疫、局部放疗之后，患者肺部病灶进展伴随AFP复升，提示被抑制的肝细胞癌亚克隆再度增殖，出现第二次克隆表型转换。同时该患者为MSS、TMB低负荷状态，序贯使用两种PD-1抑制剂后发生免疫耐药，进一步加大后线治疗抉择难度。当然，仅AFP升高只能推测肿瘤亚克隆飘移的可能性，应尽可能获取病理诊断。

该病例提示，cHCC-CCA临床实践要建立“进化感知”的诊疗思维：肿瘤是动态演变的亚克隆生态系统，空间上原发灶与转移灶、不同转移病灶之间表型可不一致；时间维度上，药物筛选压力持续驱动克隆漂移。单点组织活检存在取样局限，条件允许时应结合ctDNA液体活检动态监测分子表型变化。后线治疗并非一味追求强效抗肿瘤，需要结合患者脏器储备、既往治疗史、肿瘤优势克隆、合并症综合权衡，在化疗、抗血管靶向、临床试验与最佳支持治疗之间个体化选择。现阶段面对高度异质性肿瘤，现实治疗目标更多是约束、延缓肿瘤进化，而非单纯追求彻底清除肿瘤，兼顾疗效与生活质量，是cHCC-CCA全程管理中不可忽视的原则。

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