癌症病人吃得不少还在瘦，脂肪在发热

《自然·癌症》（Nature Cancer）2026 年 9 月 22 日在线发表了哥伦比亚大学 Chio 实验室的一项研究：癌症相关的消瘦，最早动手的地方在脂肪，而脂肪之所以被消耗掉，是因为它被切换成了产热状态。研究把这个开关定位到一个很小的化学细节上：细胞里的游离铁，把一种叫 MSRA 的酶两两拴在一起，让它保持活性。同期配了一篇评论文章。

这项研究做的是小鼠和人体标本，还没有到给病人用药的阶段。但它解释了临床上一个让人费解的现象。

吃得不算少，体重还是往下掉

肿瘤科病房里最常见的一种无力感，是家属把饭菜换了一轮又一轮，病人体重还是每周往下走。这种消瘦有专门的名字，叫恶病质（cachexia），按这篇论文的说法，接近一半的癌症人群会经历它，而且它本身就影响生存。

直觉上的解释是吃得少、吸收差、肿瘤抢营养。研究团队用的是自发成瘤的 KPC 胰腺癌小鼠（携带 KRAS 和 p53 突变，自己长出胰腺癌），他们把这几种解释逐个查了一遍。

连续十天单笼称量，把小鼠扒拉到笼底的碎食扣掉再算，带瘤小鼠的实际进食量没有比对照少；饮水量、活动量、吸收功能也没有差别。往另一头查，能量消耗对体重的回归曲线变陡了：带瘤组的斜率是 0.0215 kcal/h/g，对照组是 0.0073 kcal/h/g。

也就是说，收入没减，支出多了。多出来的那部分去了哪里，是这项研究要回答的问题。

白色脂肪被改成了产热的那一种

人身上的脂肪不止一种。白色脂肪是储能的，一个大油滴、线粒体不多；棕色脂肪是产热的，油滴小而碎、线粒体密集，冷的时候靠它把能量直接烧成热。介于两者之间的是米色脂肪：白色脂肪细胞在交感神经的刺激下，可以长出棕色脂肪的样子，这个过程叫褐变（browning）。

正常情况下褐变是件好事，跟代谢健康、对抗肥胖联系在一起，而且天暖了就退回去。问题出在它被长期开着的时候。带瘤小鼠的皮下脂肪出现了典型的褐变表现：油滴变小、UCP1 升高、局部温度上去。

热到底产在哪里，原文 Fig. 5j 的温度图给了答案：带瘤小鼠皮下脂肪的温度明显高于敲掉 MSRA 的同类小鼠（P=0.013），两组的核心体温则没有差别。

热是在脂肪这一块局部产生的，人不会因此发烧，体温计量不出来。这也是家属和病人很难察觉的原因：能量在一个安静的地方被持续烧掉。

论文和此前的研究都指向同一个顺序：脂肪萎缩发生在骨骼肌消耗之前。等到病人和家属注意到胳膊腿细了，脂肪那一步已经走了一段时间。

铁把两个酶分子拴在一起

交感神经末梢释放去甲肾上腺素，作用在脂肪细胞的 β3 肾上腺素受体上，这是褐变的起点，早就清楚。这项研究补的是起点之后的一环。

β3 受体被激活以后，脂肪细胞里的游离铁会上升。铁多起来对细胞是把双刃剑：线粒体干活需要铁，但铁又会通过芬顿反应制造活性氧，把蛋白质上的氨基酸氧化掉。研究者测了整个脂肪组织的蛋白，发现带瘤小鼠体内甲硫氨酸的氧化程度整体升高了。

甲硫氨酸被氧化不是不可逆的。细胞里有一类专门把它还原回来的酶，MSRA 就是其中一个。这项研究发现，铁不只是制造氧化压力，它还直接结合在 MSRA 一段高度保守的 EXXH 序列上，把两个 MSRA 分子连成一对。连成对之后，这个酶更稳定，半衰期延长，催化活性也更高。

这一点改写了教科书里对 MSRA 的印象。过去它被当作一个管家酶，平时默默维持氧化还原平衡，只有在用百草枯这类强氧化剂折腾动物时才看得出表型。这项研究给出的解释是：它在铁多、氧化压力大的褐变脂肪细胞里才变得不可缺少，所以平时看不出来。

一个甲硫氨酸决定了 PKA 有没有力气

MSRA 还原的底物不止一个。研究者用化学蛋白质组学筛出七个候选蛋白，其中一个是 PKA 的催化亚基。

PKA 是 β3 受体下游的一个关键开关。教科书里的流程是：受体激活、cAMP 升高、cAMP 结合到 PKA 的调节亚基上、催化亚基被放出来干活。这项研究说，放出来还不够。

被 MSRA 管着的那个位点是 PKA 催化亚基的第 71 号甲硫氨酸（M71），它紧挨着结合 ATP 的第 72 号赖氨酸。一旦 M71 被氧化，ATP 结合就变差：研究用模拟氧化的 M71E 突变体做结合实验，解离常数从野生型的 22.85 µM 升到 93.26 µM，数值越大结合越松，激酶活性也跟着掉下来。MSRA 把这个位点还原回去，活性才恢复。带瘤小鼠体内，PKA 上处于还原态的那部分确实多于敲掉 MSRA 的小鼠（P=0.003595），方向对得上。

把这几步接起来就是完整的一条链：交感神经兴奋 → β3 受体激活 → 细胞内游离铁上升 → 铁把两个 MSRA 拴成二聚体 → MSRA 把 PKA 催化亚基的 M71 保持在还原态 → PKA 全力工作 → 脂肪褐变、持续产热 → 脂肪被烧掉、体重下降。

不过 PKA 只是七个候选底物之一，褐变不太可能由它一个说了算。

敲掉这条轴，小鼠瘦得慢、活得久

如果这条链条确实是恶病质的起点，那么掐断它应该有好处。研究者把 MsrA 基因敲掉，结果是：带瘤小鼠的脂肪体积更大、脂滴更粗、UCP1 更低，临死前一周的体重掉得更少，骨骼肌消耗也减轻。

下图来自原文 Fig. 5q，是自发成瘤模型的总生存曲线：带瘤的 KPC 小鼠（n=35）与同时敲掉 MsrA 的 KPCM 小鼠（n=21）相比，后者的曲线整体右移，log-rank 检验 P=0.0014。按图读数，两条曲线到达 50% 的时间大约相差五十天。原位移植模型里换成野生型宿主与敲除宿主，结论一致（P=0.0116）。

有两个对照让这个结果更可信。生存获益和原发肿瘤大小、转移发生率都没有关系，说明活得久靠的不是抑制肿瘤，而是保住了脂肪。另一个对照更直接：研究者用病毒载体只在脂肪组织里把 MSRA 补回去，生存优势随即消失；换成不能结合铁的 E203A 突变体补回去，生存优势保留。可见铁结合这一步是必需的，MSRA 这个蛋白单单在场并不够。

人的那一侧走到哪一步

人体部分是标本层面的对照。研究者比较了两类脂肪组织：一类来自做腹腔镜胆囊手术的非肿瘤人群，一类来自伴有体重下降的胰腺癌患者（部分样本来自内布拉斯加大学医学中心的快速尸检项目，器官在死亡后三小时内取出）。

结果是方向一致的：胰腺癌患者的脂肪细胞直径更小、出现多房化的形态，与产热有关的标志物和 MSRA 的水平都升高。每组的例数是 4 到 14 人不等，属于小样本的表达差异比较。

所以人的这一侧目前只能说：在患者的脂肪组织里，也看到了同一条通路被开启的痕迹。没有人接受过针对这条通路的干预，也没有任何一种 MSRA 抑制剂进入临床试验。

这项研究能说明什么，不能说明什么

这项研究能支持三点。癌症相关的消瘦有一条独立于进食的动力来源，藏在脂肪的产热开关里；这个开关依赖铁与 MSRA 的结合；在小鼠身上掐断它，脂肪流失、肌肉消耗和死亡风险都减轻了。

不能由此推出的内容更多，要紧的有这么几条：

1. 这是小鼠实验加人体标本的关联证据，不是临床试验的结果，患者现在没有对应的药可用。

2. 这条通路同时管着生理性的冷诱导产热。敲除小鼠的血糖、胰岛素、血细胞计数和免疫细胞比例都没有明显变化，是个让人安心的信号，但长期抑制一个既管病理褐变又管正常产热的酶，在人身上是什么后果，还没有答案。

3. 不要把它读成饮食建议。研究讲的是细胞内的游离铁池和蛋白质上甲硫氨酸的氧化状态，跟少吃含铁食物、少吃含蛋氨酸的食物是两回事，癌症患者自行限制饮食反而可能加重营养不良。

4. 模型只有胰腺癌一种。胰腺癌是恶病质发生率较高的瘤种之一，换成别的肿瘤这条轴占多大比重，还要再做。

对正在经历体重下降的患者和家属，目前能做的事没有变：把体重、饭量、体力的变化记下来，复诊时主动讲给主管医生，而不是等到衣服明显变松才提；恶病质的评估、营养支持和运动干预，仍然是现有临床路径里的手段。这项研究带来的新东西，是让人知道体重掉下去不全是“没吃够”的错，也为将来的药物找了一个具体的靶子。

参考来源

Nam JS, et al. Nat Cancer 2026

Offermanns S. Nat Cancer 2026

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