上海
经历创伤之后，部分痛苦记忆会牢牢刻在脑海中，难以自然淡化，这也是创伤后应激障碍等疾病的重要困扰。小胶质细胞会吞噬突触参与遗忘，但大脑又是如何避免重要记忆被过度清除？
2026年9月30日，清华大学祁海教授团队在《Neuron》上发表研究“A TMEM119-tankyrase axis restrains microglial phagocytosis to maintain memory and enables pharmacological forgetting”。
该研究发现，小胶质细胞跨膜蛋白 TMEM119可通过 TMEM119-tankyrase-axin-APC分子轴抑制吞噬功能，保护突触与长期记忆；敲除 TMEM119 会提升小胶质细胞吞噬，造成突触丢失与恐惧记忆衰减；设计穿脑 TAT 多肽干扰该蛋白相互作用，可在活体动物中促进遗忘，为记忆相关疾病提供可药理干预的靶点。
TMEM119 抑制小胶质细胞吞噬活性，维持突触结构完整
发育过程中，小胶质细胞 TMEM119 表达随细胞成熟上调。
生殖系敲除或成年诱导敲除 TMEM119，小胶质细胞的突起运动、吞噬能力显著上升。体内检测可见小胶质细胞吞噬更多兴奋性、抑制性突触成分，大脑整体突触密度、树突棘复杂度下降。该效应并非继发发育缺陷，成年后条件性敲除即可快速出现吞噬增强、突触丢失表型，证明 TMEM119 是稳态下约束小胶质细胞吞噬能力的关键分子。
因此，TMEM119抑制小胶质细胞吞噬活性；敲除它→吞噬增强、突触丢失、树突棘复杂度下降。
TMEM119‑tankyrase‑axin‑APC 信号轴调控吞噬的分子机制
酵母双杂交证实， TMEM119 胞内结构域直接结合 tankyrase。
TMEM119 结合并隔离 tankyrase，减少 tankyrase 对 axin 的降解，提升 axin 蛋白水平；axin 结合 APC，降低游离 APC 蛋白量，限制 APC 介导的肌动蛋白组装，进而抑制吞噬。实验证实 APC 正向促进吞噬，axin 依赖与 APC 结合发挥抑制效果；TMEM119 缺失会造成小胶质细胞内 axin 下降、APC 升高，完整解析该条细胞内在信号轴。
因此， TMEM119隔离tankyrase→axin↑→游离APC↓→肌动蛋白组装受限→吞噬被抑制。
靶向 TMEM119‑tankyrase 互作，可实现药理学诱导记忆遗忘
恐惧条件反射范式显示，成年小鼠诱导敲除 TMEM119，不影响记忆获取，但长期恐惧记忆发生明显衰减。
基于二者结合基序设计可透过血脑屏障的 TAT‑RDRAGG 多肽，竞争性破坏 TMEM119‑tankyrase 相互作用；给药后小胶质细胞吞噬突触能力上升，动物已建立的恐惧记忆显著减弱。该多肽对 TMEM119 敲除小鼠无效果，实现活体药理学调控遗忘。
因此，TAT-RDRAGG多肽破坏TMEM119-tankyrase互作→增强小胶质细胞吞噬→诱导已建立恐惧记忆的遗忘，且靶点特异。
总结全文
该研究揭示小胶质细胞特异性蛋白 TMEM119 通过 TMEM119‑tankyrase‑axin‑APC 信号轴，内在约束小胶质细胞吞噬能力，保护突触不被过度清除从而维持长期记忆；敲除该蛋白会增强吞噬、引发突触丢失和记忆消退；利用多肽破坏蛋白间相互作用，能够在活体动物上诱导已形成恐惧记忆的遗忘，为创伤后病理性记忆等疾病提供可药理操控的分子靶点。
小编寄语：
生活中我们既需要遗忘不愉快的经历，又希望珍贵的记忆可以长久保留。
这项研究告诉我们，大脑中小胶质细胞不只是被动响应外界信号，自身就拥有一套分子机制，约束对突触的吞噬，守护记忆。研究证实多肽靶向 TMEM119‑tankyrase 互作可以药理学诱导遗忘，为 PTSD 等病理性顽固记忆提供全新潜在靶点。
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.09.001
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