浙江
卵巢早衰是女性不育的重要病因，MCM8和MCM9基因变异与这种疾病存在密切关联。2026年5月5日，浙江大学医学院附属妇产科医院刘一丹/陆林宇团队在《PNAS》发表了题为《MCM8-9 helicase activity protects primordial germ cell development to prevent premature ovarian insufficiency》的研究论文。他们构建了多种解旋酶缺陷小鼠模型，结合细胞同源重组修复实验，检验了MCM8-9解旋酶活性在卵巢储备维持和卵巢早衰预防中的作用。
研究团队检查了卵巢早衰患者中MCM8和MCM9的AAA+ ATPase结构域变异，发现多个变异会损害MCM8-9在同源重组修复中的功能。他们用U2OS DR-GFP报告系统做了验证，MCM8或MCM9敲除细胞的HR效率明显下降，野生型蛋白能恢复效率，而多个患者变异不能恢复。随后他们构建了Walker B基序突变小鼠，Mcm8 E512Q/E512Q雌鼠几乎完全不育，卵巢在出生后21天就严重萎缩，卵泡数量极少。Mcm9 E415Q/E415Q雌鼠的生育能力与野生型接近，卵巢形态基本正常，卵泡数量只比野生型略低。这些小鼠的MCM8和MCM9蛋白水平保持正常，突变只影响ATP水解，没有破坏复合物稳定性。
胚胎期原始生殖细胞的数量变化，直接对应了成年后卵巢表型的差异。在胚胎第13.5天，Mcm8 E512Q/E512Q小鼠生殖嵴中的MVH阳性细胞急剧减少，程度与Mcm8敲除小鼠相似。Mcm9 E415Q/E415Q胚胎的生殖细胞只有轻度下降，远没有Mcm9敲除胚胎那么严重。Mcm8敲除和Mcm9敲除小鼠的PGC缺陷同样严重，研究团队认为两个亚基在PGC发育中共同发挥作用。Chk2敲除能部分挽救Dmc1敲除小鼠的卵巢储备，却无法挽救Mcm8敲除小鼠的卵巢储备，减数分裂重组缺陷不是Mcm8相关卵巢早衰的主要驱动因素。
Walker A和R-finger突变小鼠进一步显示了两个ATPase活性位点的复杂关系。Mcm8 K453A/K453A雌鼠完全不育，卵巢早期萎缩；Mcm9 K358A/K358A雌鼠生育力明显下降，卵巢到180天时完全萎缩。MCM8或MCM9的R-finger突变都会导致完全不育，并且胚胎PGC减少到与敲除小鼠相当的水平，两个位点在这个功能上同等必需。序列和结构分析发现，MCM8活性位点II的DKM序列与MCM9活性位点I的NSL序列不同，把DKM改成NSL后HR修复完全失败，卵巢早衰患者中的MCM8 D521N变异也丧失HR功能。这些结果将MCM8-9解旋酶活性、同源重组修复和原始生殖细胞发育联系起来，为卵巢早衰的致病机制提供了直接证据。
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