上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
胆管癌是一类起源于胆道上皮的恶性肿瘤，起病隐匿、侵袭性强，许多患者确诊时已无法接受根治性手术。吉西他滨联合顺铂（GC）是晚期胆管癌的标准一线化疗方案，但原发或获得性耐药常限制其疗效，患者总体生存获益仍有限。因此，寻找能够提高化疗敏感性的治疗靶点，是胆管癌研究中的重要问题。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所金浩杰研究员、覃文新研究员，荷兰癌症研究所René Bernards教授作为共同通讯作者（上海市肿瘤研究所吴维博士、王健博士后、杨伍助理研究员和孙震博士研究生为论文共同第一作者），在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：The PKMYT1–ALDOA axis drives chemoresistance in cholangiocarcinoma by enhancing glycolysis and MRE11 lactylation的研究论文。
该研究发现，抑制蛋白激酶PKMYT1可提高胆管癌细胞对吉西他滨和顺铂的敏感性，并揭示了 PKMYT1 通过 ALDOA 调控糖酵解和 MRE11 乳酸化，进而促进 DNA 损伤修复、驱动化疗耐药的作用机制。
研究团队首先在 HuCCT1、EGI-1 等胆管癌细胞中开展高通量药物联合筛选。结果显示，PKMYT1 小分子抑制剂 RP6306 分别与吉西他滨或顺铂联用时，均可增强化疗药物对肿瘤细胞的抑制作用；Bliss 协同分析及克隆形成实验进一步验证了其协同效应。敲低 PKMYT1 后，研究团队观察到一致的增敏效应，提示这一作用与抑制 PKMYT1 密切相关。
机制研究显示，PKMYT1 可通过其激酶结构域与糖酵解酶 ALDOA 结合并增强 ALDOA 酶活性，促进糖酵解和乳酸生成。乳酸积累提高 DNA 修复蛋白 MRE11 K673 位点的乳酸化水平，增强同源重组修复和 DNA 损伤修复功能，使肿瘤细胞能够更有效地修复化疗造成的 DNA 损伤。抑制 PKMYT1 后，PKMYT1-ALDOA 相互作用受到破坏，糖酵解和乳酸生成下降，MRE11 乳酸化减弱，DNA 损伤修复受损，γH2AX 升高、Rad51 灶点减少，胆管癌细胞对吉西他滨和顺铂的敏感性提高。
为评估这一联合策略的体内疗效，研究团队在细胞系来源移植瘤（CDX）和患者来源异种移植瘤（PDX）等模型中进行了验证。与单药或单纯GC化疗相比，RP6306联合吉西他滨+顺铂可进一步抑制肿瘤生长，治疗期间未见小鼠体重明显下降。
在临床相关性方面，研究团队对 70 例接受标准化疗的胆管癌患者组织芯片进行分析，发现 PKMYT1 高表达患者预后显著更差，提示 PKMYT1 可能作为化疗反应和预后评估的生物标志物。
总的来说，该研究表明，PKMYT1 除参与细胞周期调控外，还可通过 ALDOA 将肿瘤代谢与 DNA 损伤修复联系起来。靶向 PKMYT1 可削弱胆管癌细胞对化疗损伤的修复能力，为提高吉西他滨和顺铂的治疗效果提供了新的临床前依据。相关疗效和安全性仍需在临床研究中进一步验证。
论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2623500123
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