尿细胞学只查出三成膀胱癌，查 RNA 查出九成五

膀胱癌病人问得最多的是：能不能别做膀胱镜，验个尿行不行。眼下的答案还是不行，但这个距离比前几年近了。

Nature Medicine 在 2026 年 10 月 2 日上线了斯坦福大学的一项研究，方法叫 uRARE-seq，用 683 份尿标本得出：尿液上清里飘着的 RNA 碎片，在 90% 特异度下能查出 95% 的局限期膀胱癌；同一批尿标本做传统尿细胞学，只查出三成多。

这个差距对病人意味着什么，要从复查说起。膀胱癌是复发率最高的实体瘤之一，非肌层浸润型做完电切以后，复查靠膀胱镜，一根管子从尿道进去。头两年通常每三个月一次，往后拉长到半年、一年，查上五年甚至更久。

尿里查癌的办法早就有：尿细胞学、FISH、NMP22、BTA。它们漏得太多，尤其漏低级别肿瘤，拿它们替掉膀胱镜等于放着复发不管。所以矛盾点在这里：同样是一泡尿，为什么换一种查法，准确率能差出六成？

查错了东西：沉渣里全是白细胞

尿标本离心之后分两层。下面是沉渣，细胞都在里面；上面是清液。传统尿细胞学看的是沉渣：把细胞捞出来，病理医生在显微镜下找形态怪异的癌细胞。

研究者先做了一个很朴素的核对：把配对的沉渣和上清各自测序，查里面的 RNA 来自哪种细胞。结果是沉渣的 RNA 大部分来自血细胞，上清的 RNA 高度富集于上皮细胞。换句话说，尿细胞学盯着的沉渣，主体是炎症细胞和血细胞，脱落的尿路上皮只占一小部分；而带着尿路上皮信息的那部分 RNA，被当成废液倒掉了。

清液里的 RNA 长期没人用，是因为它碎得厉害。细胞一死，RNA 就被核酸酶剪成短片段，常规测序建库抓不住这种短碎片。研究者把血浆里用的 RARE-Seq 改成适配短片段的版本，再把提取条件逐个试过（硅胶柱产率最高、尿偏碱时 RNA 降解更快、室温放 48 小时内含量和表达谱都稳定），这层清液才变成可用的标本。

方法做成之后，他们核对了这些 RNA 的来源：48 名健康人的尿 cfRNA，转录本主要来自膀胱、肾和前列腺，非泌尿系器官的基因很少；男性尿里查到前列腺基因，女性尿里没有。同样的检测做在 47 名健康人的血浆上，泌尿系的转录本基本看不到。尿液对泌尿系的特异性，本身就是血里做不到的。

挑健康人尿里几乎不出现的基因

光测 RNA 还不够。健康人的尿里也有上皮脱落，表达谱是一大片背景噪声，肿瘤那一点信号容易被盖住。

研究者的做法是先在 38 名无癌者的尿里做全转录组，把「健康尿里几乎不出现」的基因挑出来（表达量低于阈值、并且在不到 20% 的样本里能检到），共 3,834 个，叫 uRAG。再补上家政基因、泌尿系肿瘤里常突变或表达异常的基因、以及能做免疫细胞解卷积的基因，凑成 4,782 个基因的捕获面板，只测这些。

逻辑很直白：把背景基因从检测里排除出去，等于把测序深度全压在信号上。同样的测序量下，uRAG 面板比全转录组面板的有效深度更高、检出的基因更多。后来训练出的膀胱癌检测模型用了其中 381 个基因，排在前面的是 IGF2、CRH、ANXA10、基质金属蛋白酶家族这些已知在膀胱癌里高表达的转录本，和肿瘤组织里测出来的方向一致（配对的肿瘤组织与尿 cfRNA 表达相关性 R=0.91）。

95% 这个数字怎么来的，低级别肿瘤漏不漏

训练集 251 份尿：100 份非癌对照（其中 52 份本身就有血尿或下尿路症状，不是健康志愿者）、151 份治疗前膀胱癌（非肌层浸润 123 例、肌层浸润 28 例）。模型的 AUC 是 0.97，把阈值定在 90% 特异度时灵敏度 95%。

分级分期得拆开算才有意义，因为旧尿检的短板正在低级别这一头：

阈值锁死之后放到独立验证集（142 份癌、140 份对照），表现与训练集几乎一样。

差距在同一批标本的头对头比较里最清楚。93 份尿同时做了两种检测：uRARE-seq 查出 89 例（95.7%），尿细胞学查出 32 例（34.4%）。低级别 Ta 这一组，细胞学一例都没查出来，uRARE-seq 查出 28/31（90%）。原因在形态上：低级别肿瘤的细胞长得本来就接近正常，显微镜下分不开。

和尿肿瘤 DNA 比也是同一个方向。不借助肿瘤组织信息的 DNA 检测灵敏度 85%，RNA 法 99%（n=85）；如果先测肿瘤组织再回到尿里找对应突变，DNA 法能追到 96%，与 RNA 法持平（n=28）；但这条路要求先有肿瘤标本，做不成首诊筛查。

下图是原文 Fig. 2f，93 份配对尿标本里两种方法的检出率，红色是查出来的部分。

RNA 躲开了 DNA 绕不过去的一个坑

膀胱癌有个现象叫区域效应（field effect）：长期致癌物刺激之下，整片尿路上皮都积累了突变，看起来正常的黏膜里也能测到 TERT、FGFR3 这类突变。对尿 DNA 检测来说这是硬伤：测到突变，分不清它来自肿瘤还是来自还没癌变的黏膜，这类似是而非的阳性把特异度拉了下来。

这项研究在 55 份对照和 28 份癌标本里按有没有区域效应突变分组，RNA 法的表现没有差别。作者给的解释是：带区域效应突变的尿路上皮细胞，整体表达程序仍然接近正常细胞，而癌细胞的表达程序已经改了。DNA 查的是字母改没改，RNA 查的是这些字母有没有被大量读出来，后者更贴近细胞正在做什么。

这条机制也解释了为什么 RNA 能做 DNA 做不了的事：一次测几千个基因的表达量，等于顺手拿到了肿瘤的生物学画像。分化程度（分级模型 AUC 0.84，训练集与验证集都是）、有没有吃进肌层（AUC 0.82 和 0.75）都能从尿里估。更有意思的是，病理报成低级别、但分级模型打分偏高的病人，后来复发得更多，说明表达谱里有组织学看不见的信息。

灌注结束后那次尿检，预后差别有几十倍

36 例中高危非肌层浸润膀胱癌，走的是标准路线：电切（TURBT）之后做 BCG 灌注。研究者在三个时点取尿：术前、BCG 灌注前、灌注结束后第一次复查。

后来没复发的 23 例：术前全部能测到肿瘤 cfRNA，灌注前降到 58%，灌注后无一例阳性。后来出现高级别复发的 13 例：术前和灌注前全部阳性，灌注后仍有 92% 阳性。

灌注前就阳性的人，高级别复发风险是阴性者的 4.30 倍（log-rank P=0.02）；灌注结束后还阳性的，风险比是 41.17（P<0.0001）。这两个数字的差别本身有信息量：手术刚做完还测得到信号，可能是残余病灶，也可能是 BCG 还没发挥作用；而一整轮 BCG 打完仍然测得到，更多提示这一轮灌注对他作用有限。

从 58% 降到 0% 这段还顺带回答了一个老问题：电切之后谁是被手术治好的。按这批数据，一部分人手术就已经清干净，剩下的靠 BCG 清干净，殊途同归，但分子层面能看出先后。

下图是原文 Fig. 5c：按分子层面的缓解情况分成三组，手术后就转阴的 10 例和 BCG 后转阴的 15 例，高级别复发几乎没有发生；仍有残留的 11 例，一年内大半都复发了。

灌药之前就知道 BCG 会不会有用

要我说，这项研究更有价值的一半在后面：治疗前的尿检就能预判 BCG 会不会有用。

把分子层面完全缓解的人和有残留的人分组比表达谱：BCG 之后达到缓解的人，治疗前尿里的 T 细胞评分、干扰素 γ、炎症和同种排斥相关的通路都更高，T 细胞受体克隆数也更多；没缓解的人反过来，增殖相关的基因（E2F 靶基因、G2M 检查点、MYC 靶基因）更高。

这一点和 BCG 的作用方式对得上。BCG 不是化疗药，它是一种减毒活菌，灌进膀胱后靠激起局部免疫反应来清除肿瘤细胞。免疫细胞本来就已经聚到瘤床周围的人，等于已经有一支部队在场，BCG 把它点燃就够了；而肿瘤以高速增殖为主、免疫细胞没进来的人，点火也没有兵。

研究者用 114 例治疗前的尿训练出一个整合免疫与增殖基因的模型，预测应答与否的 AUC 是 0.93，评分高低与复发风险强相关，并且在独立的 BCG 队列和膀胱灌注化疗队列里都验证过。方向还是对称的：按模型判断不太可能对 BCG 应答的人，用灌注化疗反而更容易不复发，这与临床上「BCG 失败后换化疗往往还有效」的观察一致。

这个预测的现实价值不只在于精准。BCG 全球性缺货已经反复出现多年，谁非 BCG 不可、谁换成灌注化疗不吃亏，本来就因人而异，眼下只能靠经验分配。

这项研究还不能推出什么

这是一项病例对照设计的研究，病例和对照分别招来，不是一群人随访下来自然分出的结果，所以测出的灵敏度和特异度放到真实筛查人群里通常会打折。受试者来自两家相邻的关联机构，没有跨地区验证。

疗效预测的两个验证队列不是随机分组，谁用 BCG、谁用灌注化疗由医生决定，这个选择本身可能和病人的其他特征绑在一起。部分分析的样本量相当小：疗效特征的发现阶段，一边只有 7 到 11 例。

更要紧的是，这项研究没有、也无法回答尿检能不能替掉膀胱镜。要回答这个问题，需要把病人随机分到两种复查方案里，比较漏诊率和最终结局，再算成本。作者自己在讨论里把前瞻研究列为下一步。uRARE-seq 目前是研究用方法，不是临床可开的项目。

所以对正在随访的膀胱癌病人，眼下该做的复查还得照做。这项研究换掉的是一个前提：尿里的信息一直都在，以前找错了液体层，也找错了分子。

参考来源

· Liu KJ, et al. Nat Med 2026 (uRARE-seq, urine cell-free RNA in bladder cancer)

· 中华医学会泌尿外科学分会，中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南 2022

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