Nature重磅综述：哈佛学者阐明衰老的本质——细胞逐渐“忘记自己是谁”

关于衰老，已有多种理论解释，但其最根本的机制仍未完全明确。

2026年9月30日，来自哈佛医学院布莱根妇女医院的研究团队在Nature杂志发表题为“Written in development and lost in ageing: the grammar of cellular identity”的重磅综述。

该综述提出一个新的理论框架：衰老本质上可能是细胞身份的逐渐丧失过程，其核心原因是发育过程中建立的染色质调控规则，在成年后只能依赖局部、低保真的维持机制，因此随着时间推移不断发生漂移。

研究人员将这一套决定细胞“应该是什么、能够表达什么以及不能表达什么”的调控约束称为细胞身份的“语法”。这一理论建立在Waddington表观遗传景观基础上，认为发育阶段通过高度协调的染色质程序建立深而稳定的细胞状态“吸引子”，而成年后缺乏重新书写这些程序的全局机制，最终导致细胞身份逐渐失稳。

研究人员首先将细胞身份的维持划分为三个相互耦联的层级。快速层（fast layer）包括转录因子结合、增强子激活以及应激信号，作用时间尺度为分钟至小时；中间层（intermediate layer）对应静息、激活、炎症和应激等可逆细胞状态转换，通常发生在数天至数周；慢速层（slow layer）则由Polycomb介导的染色质抑制、双价启动子、DNA甲基化、核纤层相关区域以及染色质空间结构组成，决定一个细胞长期“能够表达什么”。年轻细胞中，慢速层形成深的表观遗传吸引子，使短暂的应激信号不会轻易改变细胞身份；随着年龄增长，慢速层逐渐松动，使原本可逆的快速层波动转化为持续性的转录和表观遗传改变。

研究人员进一步提出，细胞身份并不是简单由某一个关键转录因子维持，而是由谱系决定性转录因子与慢速染色质约束共同构成的网络。转录因子负责主动维持细胞类型特异性程序，而慢速层则通过PRC2、H3K27me3、DNA甲基化和染色质空间结构压制潜在的替代命运。当慢速层完整时，即使AP-1等应激转录因子短暂激活，细胞也能够恢复原有状态；而衰老过程中PRC2功能下降以及H3K27me3减少，会降低异常转录因子进入非身份区域的阈值，使反复应激逐渐转化为持久的染色质改变。因此，作者将这一过程定义为“表观遗传去渠道化”，即细胞身份调控景观逐渐变浅，细胞越来越容易偏离原有身份。

文章最重要的理论之一，是强调“写入”与“维护”之间存在根本性的不对称性。发育过程中，形态发生信号、系统性信号和时间程序共同驱动染色质重塑，从头建立谱系特异性的增强子网络、Polycomb抑制区域以及三维基因组结构，因此可以形成高保真的细胞身份记忆。然而，当成熟完成以后，这套全局性的“写入程序”基本结束，成年细胞只能依靠局部的组蛋白更新、重新修饰和染色质维护来维持原有状态。这些机制并不能完全恢复最初的染色质架构，因此每一次应激、代谢波动或转录激活都可能留下微小偏差。随着时间积累，“修复误差”最终超过“维护能力”，形成持续性的表观遗传漂移。

紧接着，研究人员将这一理论与经典DNA甲基化年龄联系起来。已有跨物种分析显示，约90%的体细胞有丝分裂组织年龄相关DNA甲基化增加发生在PRC2结合的低甲基化区域（PRC2-LMRs），这并不是随机发生的DNA甲基化，而是慢速染色质层逐渐失稳的一个稳定“基因组坐标”。随着PRC2占据程度下降，原本受到保护的CpG-rich区域更容易发生从头甲基化；与此同时，Polycomb相关区域也表现出组蛋白修饰和染色质约束的逐渐丢失。因此，表观遗传时钟中的部分高预测力CpG位点，很可能实际上是在记录细胞身份慢速层的长期漂移，而不仅仅是一个单纯的年龄相关生物标志物。

研究人员特别强调了快速层与慢速层之间的相互作用。年轻细胞中，AP-1等应激转录因子的短暂激活通常能够被完整的Polycomb染色质结构限制，因此应激结束后细胞可以回到原始状态。但在衰老细胞中，PRC2功能下降使染色质边界变得松散，AP-1更容易进入原本受到抑制的区域；与此同时，反复AP-1激活又进一步破坏双价结构并降低H3K27me3，从而形成“慢速层减弱→应激因子侵入→染色质进一步开放→慢速层进一步受损”的正反馈。相关研究显示，年轻细胞中增强AP-1或者抑制EZH2可以模拟部分衰老相关染色质变化，提示应激并非单纯伴随衰老，而可能参与将短暂刺激转化为长期表观遗传记忆。

以神经元作为具体案例，研究人员进一步阐明该理论如何解释组织功能衰退。神经元在发育过程中通过EZH2/PRC2建立H3K27me3介导的谱系边界，成熟后即使细胞不再分裂，也需要持续维持这些染色质结构。随着年龄增长，EZH2/PRC2及KDM1A相关功能下降，可导致H3K27me3区域逐渐丢失，并解除对非神经元及发育相关程序的抑制。研究人员进一步提出PRC2/KDM1A–β-catenin–REST–GSK3β轴可能将慢速层的身份失稳与神经元应激、tau磷酸化、突触功能障碍及兴奋毒性联系起来。因此，在这一框架下，神经退行性疾病并不仅仅是神经元损伤，而可能也是长期维持的神经元身份约束逐渐失效的结果。

文章还提出一个非常有意思的代谢—染色质耦联机制。乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化的重要底物，而H3K27ac与PRC2介导的H3K27me3在一定程度上形成竞争关系。例如，人和小鼠皮层祖细胞具有不同的脂肪酸氧化和acetyl-CoA水平，这会影响H3K27ac、双价结构解析以及神经元成熟速度。值得一提的是，热量限制能够降低TCA循环通量和胞质acetyl-CoA生成，从而减轻对H3K27me3区域的乙酰化压力；作者据此提出，热量限制可能部分通过降低acetyl-CoA→稳定Polycomb慢速层→减缓表观遗传漂移发挥抗衰老作用。更重要的是，这种关系可能形成双向反馈：染色质身份漂移会破坏代谢程序，而代谢紊乱又通过acetyl-CoA改变进一步促进染色质漂移。

最后，研究人员提出一个具有较强启发性的观点：能够持续进行发育性染色质重塑的生物，理论上可能具有更强的抗衰老能力。哺乳动物在成熟后主要依赖维护已有染色质架构，因此随着时间发生不可逆或低可逆性的漂移；而植物分生组织、部分持续生长的鱼类和爬行动物，以及具有强再生能力的涡虫和水螅，可以在成年阶段持续激活部分发育程序，从而可能不断重新建立组织架构。作者强调，这一观点目前仍属于可检验的理论假说，跨物种直接测量PRC2稳定性、染色质漂移和DNA甲基化轨迹的数据仍然有限，因此不能将持续生长或再生能力直接等同于延缓衰老。

总的来说，该综述提出了一个不同于传统“损伤不断积累”模型的衰老解释：衰老不仅是损伤积累，更可能是细胞在发育阶段建立的身份调控架构，在成年后无法被完全重新书写，只能通过低保真的局部维护，因此随着时间逐渐发生表观偏移，最终导致细胞身份丧失。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10955-0