新型Ni催化剂构建C−N键：空气下就可反应，保质期5年，收率高达98%！

过渡金属催化的C−N交叉偶联反应已成为合成药物、农用化学品、天然产物和功能材料不可或缺的工具。传统上使用得更多的是钯催化策略，然而考虑到成本因素，性价比更高的均相镍催化成为开发的重要目标。过去二十年中，多个课题组开发了结构明确的NHC-Ni预催化剂，包括Nolan（1,4）、Matsubara（2）、Nicasio（3,5）、Montgomery（6）和Jamison（7）。尽管许多预催化剂表现出优异的催化活性，但尚未发现普遍适用的NHC-Ni催化剂。

鉴于此，近日渥太华大学Michael G. Organ教授团队报道了一种新型、结构明确、空气稳定的NHC-Ni(II)预催化剂（[(IPr)Ni((N-methylphenethylamine)Cl]（8）），用于C−N交叉偶联反应。该预催化剂在碱存在下易于活化，可高效促进多种芳基氯化物与胺的胺化反应。此外，操作简便、稳定性高和极易活化的优势，使得该NHC-Ni预催化剂成为镍催化C−N键形成的良好选择。

反应条件优化

以吗啉与4-氯苯甲醚的N-芳基化为模型反应，对碱、溶剂和催化剂负载量进行优化：

研究发现，THF作溶剂时，收率可达92%；NaOtBu作碱最佳；预催化8的负载量为2 mol%最优。

最优条件：芳基氯化物（1.0 equiv）、胺（1.5 equiv）、NaOtBu（1.8 equiv）、预催化剂8（2 mol%）、THF（1 mL）、60 °C反应16小时、无需惰性气体保护。

底物探究

作者以不同的芳基氯化物、各类胺为底物进行研究：

研究发现：

1.对芳基氯化物而言，富电子和缺电子芳基氯化物均可实现高效偶联，说明电子效应影响小；邻位取代底物收率下降（20: 87%,21: 76%,22: 72%），说明空间效应显著；此外，4-叔丁基（23: 88%）、4-甲氧基（16: 92%），但3-氯（24: 84%）和3,5-二取代（25,26: 75%）收率较低，说明间、对位取代兼容。

2.对胺而言，环状仲胺最优：吗啉（99%）、哌啶（98%）；伯胺收率较低：45%（30）、36%（31），47%（33），45%（34）；杂芳基胺优异：氨基吡啶（92−98%）、氨基喹啉（98%）、氨基哒嗪（87%）；空间位阻影响：当芳基氯的对位有给电子取代基时，N-甲基苯胺（36: 38%,39: 16%）收率较低，但改变溶剂及升高温度后便实现收率大幅提升。

预催化剂活化机理

基于实验观察，作者提出了如下活化机理：

主要分为两步进行：

1.碱促进还原消除：在碱存在下，预催化剂8中的N-甲基苯乙胺配体作为“丢弃配体（throw-away ligand）”，发生还原消除，生成活性NHC-Ni(0)催化剂（13）和N-甲基苯乙胺副产物（12）。

2.活性物种生成：生成的NHC-Ni(0)物种（13）进入催化循环，参与C−N交叉偶联。

作者通过监测不同温度下反应转化率随时间的变化，研究了预催化剂8的活化行为发现：预催化剂8在室温下即可活化（无诱导期），而60 °C下反应仅需5分钟即可完成—温度的作用是加速催化循环，而非触发预催化剂活化，这说明60°C乃是最优反应温度。

机理验证：对照实验发现无金属时不反应；仅添加Ni(COD)₂ (9)时痕量产物；而原位生成NHC-Ni(0)（Ni(COD)₂ + IPr）可实现89%收率；使用预催化剂8时则实现98%收率；使用在空气中存放了5年的旧批次预催化剂，仍可实现95%收率，更证明了其长久的保质期。

预催化剂的合成与表征如下：

合成：[Ni(COD)₂]（9）与IPr（10）和N-甲基苯乙胺（11）在无水THF中，−40 °C至室温反应16小时，以良好收率获得空气稳定的预催化剂8。

表征：通过单晶X射线衍射（SC-XRD）分析确认了配合物8的结构：

•方形平面几何：Ni(II)中心与IPr配体、N-甲基苯乙胺配体和氯配体配位。

•IPr配体：以单齿方式配位，支持反应性催化中间体的形成。

•N-甲基苯乙胺：作为L,X型配体（氮原子和芳环配位）。

研究亮点：预催化剂性质稳定（空气氛围下可保存5年不变质）、操作简便、活化高效、底物范围广泛（兼容多种芳基氯化物和各类胺）、催化剂负载低（2 mol%即可实现高转化率）。

局限：伯胺收率较低、空间位阻敏感、部分底物需高温、需强碱（底物有敏感基团不适）、反应时间较长（16 h）、药物分子后期修饰未涉及、底物有限（未涉及其他芳基卤化物）。

总结：作者开发了一种新型、结构明确、空气稳定的NHC-Ni(II)预催化剂，用于C−N交叉偶联反应。该预催化剂通过“丢弃配体”策略—N-甲基苯乙胺作为L,X型配体—实现了空气稳定性和易活化性的平衡。在优化条件可实现富电子/缺电子芳基氯化物、环状仲胺、杂芳基胺等多种底物，收率最高达99%。该策略为镍催化C−N键形成提供了实用、操作简便的新工具，乃是Buchwald偶联反应的重要补充。

参考资料:

A Well-Defined, Air-Stable NHC-Ni Precatalyst for C−N Bond Formation. Kianoosh Masoomi, Jürgen Schulmeister, Michael G. Organ. Chem. Eur. J.2026. DOI: 10.1002/chem.71749