抑郁症潜在新靶点！杭师大黄智慧/王永杰团队揭示vCA1 CaMKIIα神经元TIA1缺失加重小鼠抑郁样表型

同样是长期加班、同样经历感情挫折、同样面对生活重压，为什么有人能慢慢走出来，有人却陷入抑郁、越陷越深？

2026年10月3日，杭州师范大学黄智慧、王永杰团队在《Translational Psychiatry》上发表研究“Excitatory neuronal TIA1 in ventral hippocampal CA1 drives antidepressant-like effects via downregulation of Cacna2d1 signaling in mice”。

该研究发现，压力会下调腹侧海马CA1区CaMKIIα阳性兴奋性神经元TIA1表达；TIA1通过结合并抑制Cacna2d1 mRNA翻译发挥抗抑郁样作用；敲除该基因会损伤兴奋性突触传递、加重抑郁表型；药物或基因抑制Cacna2d1，可逆转TIA1缺失带来的抑郁样行为。

核心亮点速览

• 压力下调腹侧海马兴奋性神经元中的TIA1蛋白
  

• TIA1通过结合并抑制Cacna2d1 mRNA翻译，维护兴奋性突触功能
  

• 敲除TIA1 → 兴奋性突触信号变弱 → 抑郁样行为加重

• 加巴喷丁（Cacna2d1抑制剂）或基因敲低Cacna2d1可逆转抑郁表型

敲除TIA1加重抑郁样行为

研究采用 LPS 炎症诱导、CUMS 慢性不可预知温和应激两种抑郁模型。

结果显示，小鼠海马 vCA1 区域神经元内 TIA1 蛋白显著下调，星形胶质细胞中 TIA1 无明显改变。构建全中枢 TIA1 条件敲除小鼠（TIA1Nestin-CKO），应激处理后，小鼠不动时间延长、糖水偏好下降，抑郁样行为加重。 进一步细胞亚型特异性敲除实验显示，选择性敲除 vCA1 CaMKIIα⁺兴奋性神经元 TIA1，可复现抑郁加重表型；而敲除星形胶质细胞的 TIA1 不会改变应激后抑郁行为。

电生理记录显示，TIA1 敲除小鼠经 LPS 处理后，vCA1 神经元微小兴奋性突触后电流频率显著下降，抑制性电流无明显变化，提示 TIA1 缺失主要损伤兴奋性突触传递，改变兴奋‑抑制平衡；在体光纤光度也证实 TIA1 敲除后神经元群体钙活动减弱。局部病毒实验证实该效应发生在 vCA1 脑区。

因此，压力下调vCA1兴奋性神经元TIA1；敲除TIA1损伤兴奋性突触传递、加重抑郁样行为；星形胶质细胞TIA1不参与。

TIA1通过哪个下游分子发挥作用？

团队对小鼠 vCA1 开展 RIP‑seq，获取 TIA1 结合的 mRNA 集合；将该数据集与人源神经元 TIA1 RIP‑seq、重度抑郁障碍患者的单核 RNA 测序数据联合分析，筛选得到 8 个交集基因，重点关注钙通道辅助亚基编码基因Cacna2d1。

人类患者数据显示，兴奋性神经元中 TIA1 与Cacna2d1表达呈负相关。 RIP‑qPCR 验证 TIA1 蛋白可以结合Cacna2d1 mRNA。体内动物实验表明，vCA1 兴奋性神经元敲除 TIA1 后，Cacna2d1蛋白表达显著升高；体外 N2A 细胞过表达 TIA1 可下调 Cacna2d1，敲低 TIA1 则上调 Cacna2d1。体内外结果共同证明，RNA 结合蛋白 TIA1 能够负向调控Cacna2d1的表达。

因此，多组学筛选确认Cacna2d1为TIA1下游靶基因；TIA1结合Cacna2d1 mRNA并负向调控其表达。

抑制Cacna2d1可挽救 TIA1 缺失导致的抑郁样表型

为验证 TIA1 的抗抑郁效应依赖抑制 Cacna2d1 信号，研究开展两类挽救实验：一是给予加巴喷丁（Cacna2d1 编码 α2δ1 亚基的药理学抑制剂），处理 TIA1CaMKIIα-CKO 小鼠，LPS 应激后，小鼠悬尾、强迫游泳不动时间降低，糖水偏好回升，抑郁样行为得到改善。二是在 vCA1 注射 AAV-shCacna2d1 病毒，局部敲低 Cacna2d1，同样能够逆转 TIA1 敲除带来的抑郁加重。 电生理检测发现，加巴喷丁处理可恢复 TIA1 缺陷小鼠受损的微小兴奋性突触后电流频率，修复神经元兴奋‑抑制平衡。

上述结果证明，TIA1 依靠下调 Cacna2d1 信号通路，维持 vCA1 兴奋性突触功能，进而发挥抗抑郁样作用。

整体总结

该研究利用两种抑郁动物模型，证实压力会降低腹侧海马 CA1 区 CaMKIIα 阳性兴奋性神经元的 RNA 结合蛋白 TIA1 水平；TIA1 可结合Cacna2d1 mRNA 并抑制其表达，TIA1 缺失会损伤兴奋性突触传递，加重应激诱导的抑郁样行为；使用药物或者基因手段抑制 Cacna2d1，能够修复突触功能并逆转抑郁相关表型，明确 vCA1 兴奋性神经元 TIA1‑Cacna2d1 分子轴在抑郁调控中的关键地位。

小编寄语：

生活中不少人长期承受各类压力，个体抑郁易感性差异一直备受关注。这项研究告诉我们，大脑腹侧海马的 TIA1 蛋白会在压力条件下发生改变，它通过调控钙通道相关基因，维护神经元突触的正常功能，帮助机体对抗压力带来的负面情绪。

该研究确立 TIA1‑Cacna2d1 作为抑郁症潜在靶点；证实靶向抑制 Cacna2d1 可挽救 TIA1 缺失带来的抑郁样表型，提示 Cacna2d1 相关药物（如加巴喷丁）具备针对该通路干预抑郁的潜力，为应激相关抑郁症新药开发、老药新用提供动物层面实验依据，也为解析人类重度抑郁障碍病理提供参考。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04409-4