兰州大学王少华、张晓明团队在ohioensins及黄酮类生物活性天然产物的不对称全合成研究中取得新进展

导读

兰州大学天然产物化学全国重点实验室、化学化工学院和药学院研究团队在ohioensins及黄酮类生物活性天然产物的不对称全合成研究中取得新进展，通过发展统一的合成策略，分别以6–10步完成(−)-ohioensin A、推定(+)-ohioensin C、(+)-caesalpinflavan A的首次催化不对称全合成，以及(+)-myristinins A、B/C的立体发散性催化不对称全合成。该合成研究以三个关键方法学为核心：1）手性联萘酚催化的烯基/芳基硼酸对(E)-2-羟基硝基苯乙烯的不对称共轭加成；2）溶剂调控的立体发散性环化；3）分子内脱氨芳基取代反应，该研究为相关多环天然产物及稠环骨架的构筑提供了新的合成方法。

Ohioensins是一类具有独特骨架的多环天然产物，生物学活性研究表明具有抗肿瘤潜力。除显著的生物活性外，该类分子具有罕见的呫吨酮结构，分子骨架中的多取代色满结构与myristinin A、caesalpinflavans以及caesalpinnone A都具有反式-2,4-二取代二氢苯并吡喃结构，而myristinin B/C则为顺式二取代。此前，ohioensins尚未有全合成报道，而myristinins、caesalpinflavans以及caesalpinnone A仅有5例全合成报道。

针对过渡金属Rh、Pd催化烯基硼酸对硝基苯乙烯底物不对称共轭加成时仅少数底物表现出中等对映选择性，该研究通过手性联二酚催化的烯基/芳基硼酸对(E)-2-羟基硝基苯乙烯的不对称共轭加成获得光学富集的β-烯基-芳基或β-二芳基硝基烷烃，并具备克级规模制备能力。

针对myristinin A、B/C具有相反的2,4-二取代二氢苯并吡喃结构，研究团队通过发展溶剂调控的立体发散环化，可分别获取顺式或反式2,4-二取代色满。相关机理研究表明：立体发散环化中，在非质子极性溶剂DMSO中，通过Henry/消除/Michael加成生成热力学稳定的顺式产物（dr = 11.6:1），而在质子溶剂BnOH中，可通过氧鎓离子中间体参与的Henry环化生成动力学有利的反式产物（dr = 5.3:1）。DFT计算显示两类中间体环化时的能垒几乎相同，但反式环化前体较顺式环化前体能量低2.64 kcal/mol，这一能量差异导致反式产物为主。

基于上述两类核心方法学，研究团队通过6步反应实现了caesalpinflavan A的首次催化不对称克级全合成。此外，基于溶剂调控的环化策略，通过7步转化实现了myristinin A、B/C的立体发散性催化不对称全合成。

针对ohioensins独特的多环结构，研究团队采用所发展的反式环化条件高效制备反式-2,4-二取代色满中间体，再将硝基还原为胺基后，通过发展分子内脱氨芳基取代反应用于构筑稠环体系。研究团队通过8步转化，完成了ohioensin A的首次催化不对称全合成报道。后期，团队通过空间限制策略调整氧化偶联的对位选择性为邻位选择性，继而通过10步转化完成ohioensin C推定结构的催化不对称全合成（研究团队通过X-Ray确定了该结构与推定结构一致，但所合成天然产物谱图与分离样品报道谱图存在部分差异）。

相关成果以“Concise Total Syntheses of (−)-Ohioensin A, Putative (+)-Ohioensin C, (+)-Myristinins A and B/C, and (+)-Caesalpinflavan A”为题发表于Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc.）。兰州大学为第一署名单位，化学化工学院苟阿龙博士为第一作者，王少华教授和张晓明教授为共同通讯作者，依托兰州大学天然产物化学全国重点实验室、化学化工学院和药学院等平台完成。

论文信息：Concise Total Syntheses of (−)-Ohioensin A, Putative (+)-Ohioensin C, (+)-Myristinins A and B/C, and (+)-Caesalpinflavan A. A-Long Gou, Xiao-Ming Zhang*, Dao-Yong Zhu, Ye Zhang, Shao-Hua Wang.* J. Am. Chem. Soc., ASAP. DOI: 10.1021/jacs.6c11735。

https://pubs.acs.org/jacsat/article/doi/10.1021/jacs.6c11735/5437875/Concise-Total-Syntheses-of-Ohioensin-A-Putative?searchresult=1

来源：兰州大学