常用补充剂别乱补！Nature子刊：加速大脑衰老，阿尔茨海默病风险飙升，且死亡风险升高25%

氨糖对于不少中老年人来说并不陌生。在关节类补充剂中经常能看到它的名字。不过，近期一项发表于Nature Metabolism的研究发现，阿尔茨海默病（AD）大脑里的N-糖基化本来就偏高。继续补充氨基葡萄糖后，这种变化还会进一步加重。在AD小鼠中，随之出现的还有更差的记忆表现。

DOI：10.1038/s42255-026-01538-4

研究团队让AD小鼠连续补充氨基葡萄糖后，不仅发现脑内N-糖链明显增加，小鼠原本就存在的记忆问题也进一步加重。

并且，真实世界患者数据同样显示，补充氨基葡萄糖与AD相关痴呆患者更差的生存结局，以及轻度认知障碍向痴呆进展风险增加有关。

提到AD，人们首先想到的通常是β-淀粉样蛋白、Tau蛋白，很少有人会想到“糖基化”。其实，细胞会给很多蛋白质加上糖链，这种过程叫做糖基化。它是一种重要的蛋白质修饰方式，会影响蛋白质稳定性、运输、细胞间交流以及受体功能。

研究者首先利用空间代谢组学、脂质组学和糖组学，对AD患者死后脑组织进行了分析。

他们发现，与正常脑组织相比，AD患者灰质和白质中的N-糖链整体明显增多。尤其是在灰质中，多种N-糖链都出现了显著升高。并且，这种变化还和疾病严重程度联系到了一起。

他们又按照Braak分期继续分析患者脑组织后发现，在灰质中，随着Braak分期从0逐渐发展到5-6期，糖基化水平也升高了，到了疾病后期尤其明显。

换句话说，AD越严重，大脑灰质中这种“糖链堆积”的现象也越突出。

AD越严重，大脑灰质中的N-糖链越多

AD大脑里的糖链变多，一般有两种可能：一种是合成得更多了，另一种是原来的糖链降解、回收得更慢了。

为了把这两个可能区分开，研究者给小鼠使用了带有稳定同位素标记的营养物质，再追踪这些标记最后有多少进入新合成的糖链。

结果显示，在5xFAD小鼠中，新形成的糖链明显增加；然而进入“洗脱期”以后，却没有观察到明显的糖链周转差异。也就是说，AD大脑里的高糖基化，主要不是因为旧糖链处理不掉，而是因为新的糖链合成得更多、更快了。

当然，仅仅看到“AD越严重，糖基化越高”，还不能证明两者之间谁推动了谁。研究者接下来主动把糖基化水平降了下来。他们先降低PGM3的表达。PGM3是己糖胺生物合成途径中的关键酶，会影响后续N-糖链的生成。处理以后，5xFAD小鼠和PS19小鼠脑内的N-糖链都下降了。

随后研究者利用小鼠展开了社会记忆实验。正常情况下，一只小鼠反复遇到同一只小鼠以后，会逐渐“认出来”，互动时间也会越来越短。而AD模型小鼠的这种记忆能力出现了问题。降低PGM3后，AD小鼠的社会记忆明显改善。不仅如此，研究人员还换了一种方法，用NGI-1抑制N-糖链向蛋白质转移，同样降低了脑内N-糖链，并改善了小鼠的记忆表现。

不过，在这段实验时间内，这些处理并没有明显改变β-淀粉样斑块、Tau病理或者反应性星形胶质细胞数量。

降低N-糖基化后，AD小鼠的社会记忆得到改善

不仅如此，研究者又反过来给8个月大的5xFAD小鼠连续口服氨基葡萄糖两周。

结果几乎和前面的实验形成了镜像。小鼠大脑里的N-糖链明显增加。它们的社会记忆也进一步恶化了。在连续几次遇到同一个社交对象后，补充氨基葡萄糖的5xFAD小鼠仍然没有表现出正常的熟悉和识别模式。

这也意味着，在已经存在AD病理的脑内，继续给糖链合成增加原料，可能进一步把原本失衡的糖基化推得更高，随之而来的就是更明显的认知问题。

补充氨基葡萄糖后，AD小鼠脑内N-糖链明显升高

动物实验之后，研究者又查阅了佛罗里达大学医疗系统中的真实世界电子病历。最终用于生存分析的数据包括24,481名阿尔茨海默病相关痴呆（ADRD）患者和41,884名轻度认知障碍（MCI）患者，中位随访时间约5年。其中，1,896名ADRD患者和2,750名MCI患者记录有氨基葡萄糖使用。

分析结果显示，在已经患有ADRD的人群中，使用氨基葡萄糖与约25%的死亡风险升高相关。但在MCI人群中，氨基葡萄糖使用与死亡风险之间没有显著关系。

然而，当研究者进一步观察MCI向ADRD进展时，却发现使用氨基葡萄糖的MCI人群，向ADRD进展的比例增加了约25%。

真实世界患者数据中，氨基葡萄糖使用与更差的AD相关结局有关

总体而言，上述研究揭示了，阿尔茨海默病大脑本身N-糖基化偏高，在这种情况下继续补充常见关节补充剂氨基葡萄糖，可能进一步加重糖基化异常，损伤记忆表现。

参考资料：

[1]Hawkinson TR, Liu Z, Ribas RA, et al. Hyperglycosylation is a metabolic driver of Alzheimer’s disease. Nature Metabolism. 2026;8:1410–1425. doi:10.1038/s42255-026-01538-4.

来源 | 梅斯学术

撰文 | 星子/JY

编辑 | 木白