Nat Commun丨为什么男孩更容易得自闭症，女孩更容易焦虑？新研究解析精神疾病性别易感性的突触机制

不少精神心理疾病会表现出明显的性别偏向，部分神经发育障碍在男性群体中检出比例更高，而焦虑相关问题更多见于女性。造成这种差异，除了社会环境、心理因素之外，大脑本身的神经环路基础扮演怎样的角色？

2026年10月5日，加拿大蒙特利尔临床研究所（IRCM）、蒙特利尔大学、麦吉尔大学Hideto Takahashi教授团队在《Nature Communications》上发表研究“Sexually dimorphic control of excitatory synapse maintenance in ventral hippocampal circuits by Neurexin2α ligand Vstm2b”。

该研究通过蛋白质组学鉴定Vstm2b为α-Neurexin选择性配体，依赖SS2可变剪接位点结合Nrxn2α，竞争Nxph1结合位点；Vstm2b主要表达于腹侧海马CA1，不参与突触早期生成，负责兴奋性突触维持；敲除Vstm2b造成输入-性别依赖的突触缺损，小鼠表现出性别二态性焦虑升高与社交识别缺陷。

核心亮点速览

• 鉴定Vstm2b为Nrxn2α的选择性配体，与Nxph1竞争结合位点
  

• Vstm2b负责兴奋性突触的后期维持，不参与早期生成
  

• 敲除后产生输入特异性、性别二态性的突触损伤

• 行为上出现性别分化的焦虑与社交异常

Vstm2b是什么？

首先，团队利用 Nrxn2α 胞外结构做诱饵，通过蛋白质组学筛选得到 Vstm2a、Vstm2b、Vstm2l，三者均需要 Nrxnα 的 SS2 剪接插入才能结合；其中 Vstm2b 特异性结合Nrxn2α。

Vstm2b 是 GPI 锚定膜蛋白，和 Nxph1 共享 LNS2 上重叠结合表位，二者存在结合竞争。Vstm2b 可以在异源突触组装实验中选择性诱导谷氨酸能突触前组装，该效应依赖轴突 Nrxn2α。

因此，Vstm2b是Nrxn2α的选择性配体，依赖SS2剪接位点结合、与Nxph1竞争LNS2表位，可诱导谷氨酸能突触前组装。

Vstm2b在突触发育中扮演什么角色？

报告小鼠证实， Vstm2b 富集在 vCA1 锥体细胞。

Vstm2b 全敲小鼠发育早期（P12）突触数量无异常，证明该蛋白不参与突触初始形成；到 P28 成年阶段，雌鼠 Schaffer 侧支 SR 层突触密度、突触传递显著下降，而内嗅‑海马 TA 通路突触密度雌雄均下降，但 TA 通路突触传递保留。提示 Vstm2b 主要负责兴奋性突触后期维持，不同输入通路对 Vstm2b 缺失敏感性不同，且存在雌性优先的电生理缺陷。

因此，Vstm2b富集于vCA1，不参与突触早期生成；敲除后产生输入特异性、雌性优先的突触维持缺陷。

突触缺损如何转化为行为差异？

采用旷场实验、高架十字迷宫、三箱社交实验、Y 迷宫、明暗箱、条件性恐惧记忆对 Vstm2b 全基因敲除（Vstm2b‑KO）与同窝野生型 WT 小鼠开展行为学检测。

行为学检测发现， Vstm2b 敲除小鼠不改变基础运动能力，但出现性别分化的行为表型：雄性小鼠焦虑样行为增强，同时社交能力受损；雌性小鼠社交识别记忆缺陷，但社交偏好保留。雌雄都出现部分焦虑相关指标改变。空间记忆、条件性恐惧记忆未受明显影响，说明 Vstm2b 主要调控焦虑、社交相关环路功能，并非普遍影响学习记忆。

因此，Vstm2b敲除导致性别二态行为：雄性焦虑↑+社交能力↓；雌性社交识别记忆↓（社交偏好保留）。

总结全文

该研究鉴定 GPI 锚定蛋白 Vstm2b 是 Nrxn2α 的选择性配体，与 Nxph1 竞争 LNS2‑SS2 位点，可促进谷氨酸能突触前组装；Vstm2b 富集于腹侧海马 CA1，不调控突触早期发生，而是参与兴奋性突触维持；敲除 Vstm2b 造成输入特异性、性别二态的突触损伤，进而带来雌雄有别的焦虑升高、社交识别缺陷，揭示可变剪接介导的突触粘附机制，为精神疾病性别差异提供细胞分子依据。

小编寄语：

生活中，焦虑、社交相关的心理困扰，在不同性别群体中表现并不相同。这项研究告诉我们，这种差异的一部分可以追溯到突触维持的分子机制。Vstm2b 蛋白并不决定突触能不能长出来，而是守护已经形成的兴奋性突触的稳定。

该研究为自闭症、焦虑障碍等存在显著性别发病差异的疾病，提供了一个潜在的候选分子。未来，如果能开发出靶向Vstm2b或其通路的干预手段，或许能为不同性别的患者，提供更精准的治疗方案。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-78199-0

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