上海
大脑就像一台精密机器，溶酶体就是细胞里的垃圾处理站，专门清理破损碎片、老化髓鞘这些废料。人老了之后，大脑里的溶酶体总会堆满油脂类垃圾，但大家一直没搞懂，到底堆的是什么东西，又会造成多大破坏。
基于此，2026年10月4日，马里兰大学Marta M. Lipinski团队在Cell Reports杂志发表了“Lysosomal multi-omics reveals altered sphingolipid catabolism associated with lysosomal dysfunction in the aging brain”，揭示了溶酶体多组学揭示衰老大脑中与溶酶体功能障碍相关的鞘脂分解代谢改变。
研究聚焦衰老小鼠大脑皮层溶酶体，借助细胞器特异性多组学，揭示鞘脂分解代谢改变与溶酶体功能障碍的关联，发现脑衰老的溶酶体改变与溶酶体贮积病（LSD）表型高度相似。
图一 搞定溶酶体！分清小胶质和神经元的“垃圾回收站”
作者首先用两种办法获取小鼠大脑溶酶体：密度梯度离心拿到整体脑组织溶酶体，借助 Lyso‑IP 技术分别提纯神经元、小胶质细胞专属溶酶体。
检测证实制备得到的囊泡具备溶酶体酸性环境，富集溶酶体特征蛋白与特征脂质 BMP。不同细胞来源溶酶体各有特点：神经元溶酶体富集突触、RNA 加工相关蛋白；小胶质细胞溶酶体更多和吞噬、囊泡转运相关；溶酶体内除降解底物外，还会接收髓鞘、突触、线粒体等细胞碎片。
图二 溶酶体蛋白堆积不靠基因转录
作者接下来对比年轻、中年、老年小鼠的溶酶体蛋白，衰老会让溶酶体蛋白谱发生明显改变，随年龄升高，溶酶体内积累增多的蛋白占比越来越高。
12月龄中年小鼠溶酶体突触相关蛋白变多、线粒体相关蛋白下降；到 18‑24 月龄老年阶段，髓鞘蛋白以及多种溶酶体贮积病相关蛋白持续大量堆积。同时发现，溶酶体蛋白的丰度变化和大脑整体 mRNA 转录水平并不匹配，说明这些蛋白堆积主要是蛋白转运、降解等转录后调控造成，不是基因转录变化引起。
图三 小胶质细胞溶酶体消化搞双标
老年脑溶酶体的 BMP 脂质含量升高，它可以激活分解鞘磷脂的 SMPD1 酶。同时激活该酶的辅因子 Saposin‑D 含量上升，但负责降解半乳糖神经酰胺的辅助蛋白没有变化。这就造成溶酶体优先分解鞘磷脂，髓鞘来源的半乳糖神经酰胺却降解不掉，发生蓄积。
成像结果显示，这类髓鞘脂质和蛋白主要堆积在小胶质细胞的溶酶体内部，神经元、星形胶质细胞里该现象并不突出，也印证小胶质细胞是衰老中受溶酶体脂质紊乱影响最主要的细胞。
总结
本研究借助溶酶体多组学发现，衰老大脑中小胶质细胞因吞噬髓鞘碎片引发鞘脂代谢失衡，出现类似溶酶体贮积病的病理特征。该研究凸显细胞器特异性分析的重要价值，为理解脑衰老以及神经退行性疾病的潜在机制提供了新视角。
文章来源
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118065
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