尿路感染一年犯五次，抗生素杀不掉的菌藏在哪

很多人以为反复发作的尿路感染，是上一次没治干净，或者每回都被重新传染。实际情况多半不是这两样。抗生素清掉的是尿液里游动的细菌，症状三天就能消失，尿培养也转阴，但细菌还有两处藏身的地方没被动到：膀胱表层细胞的里面，和自己的肠道。药一停，这两处的菌重新出来，就是下一次发作。

这也是有些女性抗生素吃得越勤、发作反而越密的原因。

细菌钻进了膀胱表层细胞的里面

女性膀胱炎多数由大肠埃希菌引起。它表面有 1 型菌毛，顶端的 FimH 蛋白专门认膀胱表层细胞上的甘露糖残基。认上以后，细菌会被细胞吞进去，在细胞质里分裂成一团，长成胞内菌落；一部分菌拉长成丝状，从细胞里挤出来去感染邻近的细胞，另一部分退进更深的过渡上皮细胞，包在囊泡里不再分裂。

这套过程最早在小鼠膀胱里看到。2007 年华盛顿大学的团队在人身上找证据：收集 80 位急性膀胱炎女性和 20 位有感染史但当时无症状女性的中段尿，镜下 80 份里有 14 份（18%）看到脱落的胞内菌落，33 份（41%）看到丝状细菌；20 份无症状的尿里一例都没有。单看大肠埃希菌引起的 65 份尿，胞内菌落占 22%、丝状细菌占 45%，革兰阳性菌引起的感染里两样都没有。

抗生素管不到这里，原因在药的分布和作用方式。治膀胱炎常用的呋喃妥因、磷霉素，靠肾脏把药浓缩进尿液，在尿里达到远高于血里的浓度，杀的就是尿里的菌。药在膀胱上皮细胞内部的浓度低得多，而且多数抗生素对正在分裂的细菌作用最强，细菌停止分裂以后效力下降。在细胞内、又不分裂，两条都对不上，这部分菌就留了下来。

人体证据到胞内菌落这一步是直接的；更深层的静止菌库主要来自小鼠实验，人膀胱活检难做，目前还没有同等强度的人体证据。

再犯的常常是同一株菌

菌是藏在体内还是从外面新来的，用菌株分型能分辨。荷兰 NAPRUTI 两项随机试验的 445 位女性里，研究者挑出 50 位在发作前一个月有过无症状菌尿的人，把两次分离到的大肠埃希菌做脉冲场凝胶电泳比对，70%（35/50）的指纹图谱一致。

同一株菌隔一个月再出现，说明它这一个月一直在体内某处待着，不是从外面新来的。这也解释了另一个临床细节：按上次的药方自己再吃一轮，常常第一天就见效、停药又犯，药对的是尿里那一茬菌，源头没动。

抗生素打薄的是肠道里的保护菌

尿里的大肠埃希菌来自肠道，经会阴到尿道口再上行，所以反复感染的源头常常在肠道。

2022 年《自然·微生物学》上的一项研究追踪了一年：15 位有反复感染史的女性和 16 位没有的女性，每月留取粪便，另留尿和血，期间共发生 24 次感染。结果有点反常：反复感染组的肠道菌群丰富度明显低，产丁酸的细菌明显少，但两组在肠道和膀胱里的大肠埃希菌相对丰度、系统群分布都没有差别。

差别不在大肠埃希菌多不多，在菌群里缺了什么，以及免疫细胞的基因表达不同。

丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，也参与调节性 T 细胞的生成，产丁酸菌少，肠黏膜屏障和局部免疫调节都偏弱。每一轮抗生素的靶子是大肠埃希菌，但产丁酸的厌氧共生菌往往更脆弱、恢复更慢。药停了，大肠埃希菌从肠道回来得快，产丁酸的菌回来得慢，下一次感染的门槛就低一点。

这条链条里，菌群差异和感染史的关联有人体数据支持，"抗生素造成这种差异"目前还是机制推断，需要干预研究才能确认方向。

膀胱里有菌但没症状，治了反而犯得更多

另一种情形是把不该治的治了。膀胱里查出细菌却完全没有症状，叫无症状菌尿。

2012 年意大利一组研究者前瞻观察了 673 位有反复感染史、当时无症状但尿培养阳性的年轻女性，312 人不用药，361 人按培养结果用抗生素。随访 12 个月，不用药组 13.1% 出现有症状的复发，用药组 46.8%，相对风险 3.17（95% 置信区间 2.55 到 3.90）。6 个月时已经分开：7.6% 对 29.7%。

机制上讲得通。这些无症状定植的菌里，致病力较弱的占了不小比例，这项研究基线上粪肠球菌就占三成以上。它们占着膀胱黏膜的位置和营养，大肠埃希菌挤不进来，微生物学里叫竞争性排除。把它们清掉，等于腾地方；同时又多挨一轮抗生素，肠道菌群再被打薄一次。两头都亏，适得其反。

这项研究按意愿分组、不是随机对照，结论强度有限，但方向和各国指南一致：除了孕妇和泌尿道手术前，无症状菌尿不推荐用药。

绝经以后塌掉的是阴道里的生态

绝经后反复感染，原因在阴道。雌激素下降，阴道上皮糖原减少，乳杆菌没有发酵底物，定植不住，阴道 pH 从 4 以下升到 5 以上，肠杆菌科就容易住下来。

1993 年《新英格兰医学杂志》的一项随机双盲试验给了直接证据：93 位绝经后反复尿路感染的女性，50 人用阴道局部雌三醇乳膏，43 人用安慰剂。8 个月里，用药组感染 0.5 次/人年，安慰剂组 5.9 次/人年。

这项试验里真正变化的是生态。治疗前所有人的阴道培养都查不到乳杆菌；用药一个月后，完成随访的 36 位里有 22 位（61%）重新长出乳杆菌，安慰剂组 24 位无一人恢复。阴道 pH 从 5.5 降到 3.8，阴道查到肠杆菌科的比例从 67% 降到 31%，安慰剂组几乎没动（67% 到 63%）。

药本身没有杀任何细菌，感染次数却降了十倍以上。改变的是细菌能不能定植下来的条件。

顺着机制，能做的事各自对应一处

多喝水。2018 年《美国医学会杂志·内科学》的随机试验纳入 140 位每天喝水不足 1.5 升、过去一年至少发作 3 次的绝经前女性，一组在原有饮水量之外每天多喝 1.5 升水。随访 12 个月，发作次数 1.7 次对 3.2 次，用掉的抗菌疗程 1.9 个对 3.6 个，两次发作的平均间隔 142.8 天对 84.4 天。尿量增加、渗透压下降，细菌在膀胱里停留的时间变短，还没完成黏附和内吞就被冲走。这一条门槛最低，也没有副作用。

长期低剂量抗生素能压住，但要算耐药的账。英国 ALTAR 试验把 240 位女性随机分到每天一次低剂量抗生素或每天两次马尿酸乌洛托品。治疗 12 个月，抗生素组感染 0.89 次/人年，乌洛托品组 1.38 次/人年，绝对差 0.49（90% 置信区间 0.15 到 0.84），没有超过预设的非劣界值一次/人年。另一头的代价是：治疗期间会阴拭子查到耐药大肠埃希菌的比例，抗生素组 72%，乌洛托品组 56%。多犯半次，换少一截耐药。

D-甘露糖不要抱太大期望。甘露糖能占住 FimH 的结合位点，机制上看着对路。2024 年《美国医学会杂志·内科学》发表的英国 MERIT 试验给 598 位女性随机分配每天 2 克 D-甘露糖粉或安慰剂，6 个月内因可疑尿路感染就诊的比例 51.0% 对 55.7%，风险差 -5%（95% 置信区间 -13% 到 3%），各项次要指标也都没有差别。口服的量能不能到膀胱、能不能竞争过膀胱表面密集的受体，是机制之外的另一层问题。

绝经后考虑阴道局部雌激素。局部用药，全身吸收很少，用不用由妇科或泌尿科评估，有乳腺癌等激素相关病史的要单独判断。

没有症状不查尿、不吃药。例外是孕期和泌尿道手术前。

什么时候要尽快去医院

发热超过 38 ℃、腰痛、恶心呕吐，提示感染可能已经上行到肾脏，要尽快就诊。尿里带血、按原来的药吃了三天症状不退、或者一年发作三次以上，都该做一次尿培养，由泌尿外科或感染科评估，不要照上次的药方自己再吃一轮。

反复发作和一次急性发作，处理的目标不一样。急性发作要把尿里的菌清掉、缓解症状；反复发作要动的是细菌藏身的地方，以及它依赖的肠道菌群、阴道乳杆菌和膀胱上皮更替。只在发作时加一轮药，治标不治本。

参考来源

Rosen DA, et al. PLoS Med 2007;4:e329

Worby CJ, et al. Nat Microbiol 2022;7:630

Cai T, et al. Clin Infect Dis 2012;55:771

Raz R, Stamm WE. N Engl J Med 1993;329:753

Harding C, et al. Health Technol Assess 2022;26(23) (ALTAR)

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