上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
通过降脂治疗控制高脂血症，能够显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病率，但并未完全消除 ASCVD。目前，ASCVD 仍是全球范围内的人类主要死亡原因——每年有约2000万人死于心血管疾病，几乎每三例死亡中，就有一例与之相关。
实际上，一些没有明显高血脂症甚至血脂正常的人，也会发生严重的心血管事件，这与非脂质血管危险因素有关。除了脂质负荷外，ASCVD 还受到血管壁易损性的驱动，其中内皮屏障功能障碍、局部血管炎症以及巨噬细胞泡沫细胞形成共同促进动脉粥样硬化的发展。因此，动脉壁内必然存在内在的细胞保护机制以抑制这些非脂质驱动因素，但其分子本质目前仍不完全清楚。
2026 年 10 月 8 日，美国国立卫生研究院Michael J. Lenardo院士团队（博士后向琛为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Immunoregulatory gene GIMAP6 suppresses lethal atherosclerotic vasculopathy and ischemic heart failure 的研究论文。
该研究表明GIMAP6是维持血管完整性的关键保护因子，GIMAP6 功能缺失会通过一种不依赖高脂血症的机制，破坏内皮细胞稳定性并促进巨噬细胞脂质积聚和炎症反应，从而推动动脉粥样硬化和缺血性心脏病的发展，而高脂血症则会显著加剧疾病进展。
单基因先天性免疫缺陷（IEI）为揭示此类保护机制提供了强有力的切入点。尽管 IEI 通常在表现出明显易感感染、免疫失调或自身炎症的罕见个体中被发现，但同一基因中较轻微的单等位基因或低功能变异也可能影响常见复杂疾病的发生。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多个心血管表型相关的 IEI 基因，但其中仅有少数在机制上与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的血管壁病变、内皮屏障完整性或动脉炎症相关联。
GIMAP6属于免疫相关 GTP 酶 GIMAP 家族。GIMAP 蛋白在免疫细胞中富集，可调控淋巴细胞存活、自噬、氧化还原稳态以及宿主防御。近期关于 GIMAP5 缺陷的研究揭示了 GIMAP 蛋白在脂质稳态中的作用。人类 GIMAP6 缺乏会导致一种单基因先天性免疫缺陷病，其特征为感染、淋巴增殖、自身免疫、血管炎以及脑缺血性病变。Gimap6 基因敲除小鼠也表现出免疫异常和早逝现象，此前认为这与微血管病性肾病有关。然而，GIMAP6 是否在血管壁内参与调控内皮屏障功能障碍、线粒体氧化还原平衡以及动脉粥样硬化过程中的炎症细胞因子信号通路，目前尚不清楚。
在这项最新研究中，研究团队发现，GIMAP6是一种与高脂血症无关的血管壁保护因子，并描述了其缺失通过何种细胞通路促进内皮屏障功能障碍、泡沫细胞活化以及小鼠和人类早发性动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。
具体来说，该研究发现，在小鼠中敲除 Gimap6 基因会导致一种炎症性血管病变，并在无高脂血症的情况下加速动脉粥样硬化进程。这些血管异常引发进行性心脏缺血、心肌梗死和心力衰竭，最终导致早逝。
从机制上来说，GIMAP6 的缺失会促使内皮屏障功能早期受损，并触发线粒体活性氧（ROS）-PPARγ-CD36 脂质内流级联反应，从而降低泡沫细胞形成的阈值，并诱导 IL-6/MCP-1/TNF 介导的炎症反应。
研究团队进一步发现，在人类中，包括在非洲裔人群中富集的 V65I 等位基因在内的 GIMAP6 功能减弱突变体，与单核细胞氧化还原平衡改变、CD36 介导的脂质摄取增加以及早期 ASCVD 相关。
该研究的核心发现：
GIMAP6 缺陷会导致无高脂血症的致命性动脉粥样硬化性心脏病发作；
GIMAP6 保护内皮屏障完整性并限制单核细胞黏附；
GIMAP6 缺失驱动线粒体 ROS-PPARγ-CD36 依赖的泡沫细胞形成和炎症；
GIMAP6 功能减弱与人类动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关。
因此，该研究证实了 GIMAP6 是维持血管完整性的关键保护因子，能够抑制内皮功能障碍、巨噬细胞泡沫细胞生成以及炎症反应，从而独立于全身性高脂血症而防止致命性 ASCVD 的发生。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01134-7
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