补NMN体感平平？血管里的火在促衰！Science子刊：内皮问题推动衰老，NAD+少不能只靠补，更要看血管中的“破坏”

欲汤之沧，一人炊之，百人扬之，无益也，不如绝薪止火而已。——《汉书》

古人云“扬汤止沸、釜底抽薪”，是说一口大锅里的水不停沸腾，人们忙着把滚烫的汤舀起又浇回去，试图平息翻滚使其降温，却不去灭掉锅底燃烧的柴火。源头的火还在烧，再怎么扬汤，水依旧会沸腾。

放到补NAD+这件事上，很多人可能也在做类似的功夫，随着年龄增长，体内NAD+水平下降，体力和记忆力出现衰退。于是我们服用NMN补剂以期能放慢衰老，不断往锅里添“原料”，但效果却寥寥。

问题或许不在于“原料不够”，而是锅底那把烈火还在燃烧？近期，一篇中科院深圳先进院团队发表于《Science Advances》的研究论文[1]，找到了新的火把：衰老带来的NAD+枯竭，不只是原料变少，合成环节本身也在受损，而这场破坏的起点，在遍布全身的血管内皮

图注：论文题为《内皮C/EBPβ/AEP通路驱动血管恶化和全身老化》

血管内皮，隔山打牛带动多器官衰老

先来介绍下主角——血管内皮。我们全身的血管内壁都铺着薄薄一层内皮细胞，它可是全身器官的后勤保障：负责供氧供营养、清除代谢废物、维护血脑屏障；还能分泌多种信号分子，参与炎症、凝血等生理过程。

既然血管内皮有这么多关键功能，研究者首先观察了它在衰老过程中发生的变化。通过对比年轻与年老的骨骼肌和大脑皮层组织，发现老年样本的血管内皮细胞数量显著减少，同时内皮中的两个蛋白——C/EBPβ和AEP水平明显升高

图注：b)人体、d)小鼠骨骼肌和大脑皮层CD 31、C/EBPβ和AEP免疫荧光分析

好像没见过这俩蛋白，是什么东东？前者是一种参与炎症调控的转录因子[2]，后者则是一种蛋白酶，此前研究发现，神经元中的C/EBPβ会随年龄增长而上调，进而激活天冬酰胺内肽酶（AEP），当C/EBPβ/AEP通路持续活跃时，会促进神经元退化，并缩短小鼠寿命[3]。

图注：C/EBP与AEP的生理效应

当然，不仅是大脑，C/EBPβ与AEP在外周组织（血管）中也有分布。由此猜想，这条通路很可能是微血管变少、多器官功能衰退的同伙。

相关性还不够，研究者进一步做了因果验证，让小鼠的内皮细胞专门过量表达AEP。结果年轻小鼠就出现了一连串的衰老迹象：血管舒张变差、血脑屏障开始渗漏、运动耐力下降、记性变差，连寿命都短了一大截——雄鼠平均寿命从706天掉到435天，减少近40%

图注：过表达AEP后的衰老现象

血管内皮一出岔子，全身器官都跟着遭殃。首当其冲的就是肌肉和大脑，同时衰老内皮还会释放炎症因子，顺着血液流经全身，等于把“衰老信号”拿大喇叭广播出去了。

而AEP带来的这一连串变化，最终都指向了NAD+的合成环节。

来一起破案！NAD+下降不只是节源，还有人搞破坏

身体里的NAD+大部分来自一条流水线：烟酰胺（NAM）→ 烟酰胺单核苷酸（NMN）→ NAD+。关键的第一步依靠烟酰胺磷酸核糖转移酶NAMPT催化，它是决定整条路径效率的限速酶。衰老导致NAD+缺乏，能量代谢、DNA修复、抗氧化等功能下降，因此，通过补充NMN、NR等前体原料也是目前较为热门的抗衰手段之一。

图注：NAD+在人体内的合成路线

格局打开，这事不仅取决于补原料。工欲善其事，必先利其器，“工作设备”要是被拆坏了，还怎么为身体打工？

AEP蛋白能够识别NAMPT上的N136位点并对其切割。被切割后的NAMPT酶失去了催化活性，无法再参与产出NAD+的流水线，便会导致NAD+合成不足

研究者复现了破坏的现场。在体外AEP蛋白能够直接切断NAMPT；放到细胞里看也是如此：AEP一多，NAMPT就更容易被切碎，细胞里的NAD+随之下降；反过来把NAMPT的N136位点突变，让AEP找不到切割位点，NAD+的生成基本不会受到影响。

图注：AEP在N136处切割NAMPT，严重损害NAD+生物合成

这下破案了：随着年龄增长，血管内皮细胞中的C/EBPβ上调而促进AEP表达；激活的AEP切割NAMPT，削弱内皮细胞合成NAD+的能力；NAD+不足会进一步导致内皮细胞功能紊乱、进入衰老状态，释放更多炎症信号。越缺越坏，越老越有炎症，形成恶性循环

图注：血管内皮衰老的机制

人老了，动脉硬化、血脂斑块等血管问题也越来越常见。人们便会认为血管老化是衰老的伴随现象，但研究结果敲响了警钟：血管内皮功能障碍可能会驱动多器官衰老。这前后关系完全颠倒了！

从“扬汤”到“抽薪”，从“外源补剂”到“内源修复”

如果AEP在NAMPT头上搞破坏，造成血管衰老和NAD+下降的局面，不妨尝试抑制它来力挽狂澜！

No.1

基因敲除术：全方位回春

对症下药，研究人员构建了内皮高表达C/EBPβ的早衰小鼠，又将一部分鼠鼠的AEP基因敲掉。发现敲除后小鼠的NAD+水平明显回升，血管舒张、血脑屏障完整性都得到显著改善；小鼠运动耐力、记忆力双双回血，虚弱指数也往下掉。

图注：AEP基因敲除的C/EBPβ的早衰小鼠O&P) 运动能力，Q) 跑台试验的时间和距离，R) 记忆能力，均得到改善

寿命更是迎来大逆转！敲除AEP的雄早衰小鼠平均寿命从381天拉回至666天；雌鼠也从435天升至643天，几乎追平原生小鼠的寿命。

图注：三组生存率对比（WT：原生小鼠对照；Tie 2-C/EBPβ：高表达C/EBPβ小鼠；Tie 2-C/EBPβ/AEP−/−：AEP基因敲除的高表达C/EBPβ小鼠）

所以说C/EBPβ造成的早衰损伤，绝大部分靠AEP落地执行。就算体内C/EBPβ水平高，只要没有AEP搞事，便很难在身体里兴风作浪。

No.2

有没有抑制AEP的药物呢？

看完基因层面，研究团队还使用了自研的高选择性AEP抑制剂喂养小鼠，并将其与NAD+的前体NMN做对比。实验结果显示，两种干预都能提升小鼠肌肉和大脑中的NAD+水平，且抑制剂的提升幅度要更高！

图注：NMN与AEP抑制剂CP#11A干预后的NAD+水平提高对比

而且，其改善血管舒张、修复血脑屏障、灭炎症的表现都更胜一筹，小鼠的运动和认知表现更好，延寿效果略优于NMN。

图注：NMN与AEP抑制剂CP#11A干预后的生存率对比

在安全性方面，长期服用抑制剂的小鼠没有明显的肝肾功能异常。但需要明确，以上结果均来自动物实验，其在人体中的安全有效性和适宜剂量，还需要后续临床试验的验证。现阶段的实验室结果，至少给我们提了个醒：不能只盯着“补原料”，而忽视了“原料缺失的根源”。

手里的补剂还吃吗？我的血管谁来护？

看着桌子上的NMN补剂，有点怅然若失？那再来说说怎么补和怎么护。

NMN等前体确实可以补充原料促进NAD+合成。但是！受损衰老的血管与细胞微环境会拖累它施展拳脚，补了却体感有限。

C/EBPβ/AEP通路的危害，不只破坏NAMPT，还会驱动内皮细胞衰老，带来多重阻碍：衰老内皮细胞转运NMN的能力受损，摄取效率下降[4]；炎症、DNA损伤会加速NAD+的耗竭[5]；微血管稀疏，血液中的NMN难以高效输送到肌肉、大脑等靶器官[6]。

所以说保护血管内皮非常必要！很多不良习惯（如长期高糖高脂饮食、吸烟熬夜、久坐不动）都容易损伤血管内皮，间接加速NAMPT降解和NAD+下降。与其花钱找捷径，不如从当下做起，坚持有氧运动、控糖调脂、均衡饮食，维护好血管内皮健康，从根源护住NAD+。

与其盯着“缺啥补啥”，不如先了解“为什么会缺”。跟风抢购各类补剂可能演变成“扬汤止沸”；把血管保护做到位，守住身体原本的代谢与修复能力，或许是更稳妥长效的“釜底抽薪”抗衰之道。

[本文名为《Endothelial C/EBPβ/AEP pathway drives vascular deterioration and systemic aging》，发表于《Science Advances》期刊，通讯作者为深圳现代毒理学重点实验室、深圳市疾病预防控制中心杨细飞教授，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所、深圳理工大学叶克强教授。第一作者为Bowei Li， Shuke Nie。本研究资助来源中国国家重点研发计划（2023YFC3605400）；中国国家自然科学基金委员会（32330040，82350710222）；深圳科技工程（KQTD20221101093608028，82171583）；广东省基础应用基础研究基金会（2023A1515030296，2026A1515010174）；深圳政府基础研究计划（JCYJ20220531100802005，JCYJ20200109150717745）。]

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