Cell Rep Med | 泛素化调控肝星状细胞活化：FBXL6‑RPL4 轴开辟肝纤维化联合治疗新方向

肝纤维化是各类慢性肝病进展至肝硬化、肝细胞癌的关键病理环节，肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells ，HSC）活化、大量增殖并分泌细胞外基质是肝纤维化发生的核心事件【1】。目前全球尚无可完全逆转肝纤维化的临床药物，临床治疗手段十分有限【2】。FBXL6作为E3泛素连接酶，既往研究多聚焦其在肿瘤细胞中的促癌功能【3】，但FBXL6在肝脏间质细胞尤其是肝星状细胞中的功能、分子机制尚不明确。此外，PD‑L1作为经典的免疫检查点分子，除了肿瘤免疫逃逸之外，近年来发现活化的肝星状细胞同样表达PD‑L1【4】，然而HSC来源 PD‑L1是如何调控纤维化进程，以及能否用于纤维化干预，其中的分子机制还有待阐明。

近日，陆军军医大学西南医院谢传明团队在Cell Reports Medicine期刊上发表了题为Targeting RPL4 improves the therapeutic efficacy of PD-L1 blockade in liver fibrosis的文章，该研究工作围绕FBXL6介导的肝星状细胞活化展开机制研究，解析了一条完整的促纤维化信号轴，并提出靶向RPL4联合PDL1阻断的组合干预策略。

研究团队首先通过103例人肝纤维化组织样本分析发现，FBXL6在活化的肝星状细胞中高表达。借助PdgfrβCre工具小鼠，研究人员构建了肝星状细胞特异性FBXL6过表达及条件敲除小鼠。体内动物实验证实，HSC特异性过表达FBXL6可以驱动小鼠肝纤维化；反之，HSC内 FBXL6的缺失可以明显缓解化学以及MASH饮食诱导的肝纤维化表型。

为解析FBXL6促纤维化的分子机制，研究团队结合泛素化组、蛋白质组以及免疫共沉淀筛选，鉴定出核糖体蛋白RPL4是FBXL6全新的底物分子。进一步机制探究发现，JNK2激酶介导RPL4蛋白Ser295位点发生磷酸化，该修饰是FBXL6识别RPL4的先决条件；随后FBXL6介导RPL4 发生K63连接的多聚泛素化，修饰位点为K173、K175，该泛素化修饰提升RPL4蛋白稳定性，进而激活下游信号。活化的RPL4在细胞核内上调转录因子YY1的蛋白丰度，YY1直接结合 PDL1的启动子区域，驱动HSC中PDL1转录上调。而HSC上表达的PDL1并不只发挥免疫抑制功能，它可以直接结合PI3Kp85，激活细胞内的PI3K/AKT/mTOR信号通路，最终促进肝星状细胞活化与增殖。

基于上述通路发现，研究人员进一步开展体内治疗探索。在FBXL6驱动的肝纤维化小鼠模型中，利用AAV9介导HSC特异性敲低RPL4，联合抗PDL1抗体进行干预。相比于单独抑制RPL4或者单独PDL1阻断，联合治疗能够更大程度减轻肝脏胶原沉积，下调HSC活化标志物与促炎因子表达。

综上，该研究揭示了E3泛素连接酶FBXL6在肝星状细胞中促肝纤维化的新功能，鉴定核糖体蛋白RPL4为FBXL6底物，拓展了核糖体蛋白非翻译功能在纤维化病理中的认知。研究打破PDL1仅作为免疫检查点的固有认识，阐明肝星状细胞内PDL1的细胞自主促纤维化机制，并提出靶向RPL4联合PDL1阻断，可作为FBXL6高表达型肝纤维化的潜在治疗策略，为抗纤维化药物研发提供新方向。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.103056

制版人：十一

参考文献

1. Tsuchida T., Friedman S.L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017;14:397-411.

2. Gilgenkrantz H., Mallat A., Moreau R., Lotersztajn S. Targeting cell-intrinsic metabolism for antifibrotic therapy. J Hepatol. 2021;74:1442-1454.

3. Zhang J, Lin XT, Yu HQ, Fang L, Wu D, Luo YD, Zhang YJ, Xie CM. Elevated FBXL6 expression in hepatocytes activates VRK2-transketolase-ROS-mTOR-mediated immune evasion and liver cancer metastasis in mice. Exp Mol Med. 2023;55:2162-2176.

4. Sun L, Wang Y, Wang X, Navarro-Corcuera A, Ilyas S, Jalan-Sakrikar N, et al. PD-L1 promotes myofibroblastic activation of hepatic stellate cells by distinct mechanisms selective for TGF-beta receptor I versus II. Cell Rep. 2022;38(6):110349.

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