Nature | 丝氨酸限制饮食联合靶向肝细胞代谢可抑制胰腺癌肝转移

撰文 | 格格

既往研究显示，约37.2%的原发性胰腺导管腺癌（PDAC）存在PHGDH表达缺失【1】。由于PHGDH是丝氨酸从头合成的限速酶，这类肿瘤细胞丧失自主合成丝氨酸的能力，必须依赖外源丝氨酸维持生存与增殖。在原发灶中，外源丝氨酸依赖型PDAC细胞可利用感觉神经释放的丝氨酸，这构成了一种独特的、具有治疗转化潜力的代谢脆弱性。然而，当肿瘤进展至转移阶段，尤其是在PDAC最主要的转移靶器官——肝脏中，肿瘤微环境与原发灶显著不同，外源丝氨酸依赖型PDAC细胞究竟从何处获取丝氨酸？【2】肝脏微环境中哪些细胞、信号通路或代谢交互参与其中？这种代谢适应是否同样可被治疗性靶向？目前仍不清楚。此外，由于肝转移患者通常不符合手术切除条件，临床标本获取受限，也进一步阻碍了相关研究。因此，揭示外源丝氨酸依赖型PDAC细胞在肝转移微环境中的丝氨酸供应机制，并评估其作为治疗靶点的可能性，是亟待解决的重要科学问题。

近日，来自美国纽约大学格罗斯曼医学院放射肿瘤学系的Alec C. Kimmelman研究团队在Nature杂志发表题为Hepatocytes promote liver metastasis ofpancreatic cancer by providing serine的研究论文，该研究旨在阐明外源丝氨酸依赖型PDAC细胞在肝转移微环境中获取丝氨酸的机制，并发现其通过CXCL5–CXCR2–PI3K–AKT–FOXO3A轴重编程肝细胞、增强肝细胞丝氨酸合成与释放，从而支持肝转移，而靶向该轴可显著抑制转移并延长生存。

首先，为明确PDAC肝转移灶中丝氨酸合成途径的关键酶PHGDH主要在肿瘤细胞还是邻近肝细胞中表达，研究人员分析了人PDAC肝转移快速尸检样本，发现31.3%的病例肿瘤细胞呈现PHGDH阴性，且转移灶邻近肝细胞呈强PHGDH表达，而非转移肝组织肝细胞弱表达或阴性；双免疫荧光显示肿瘤PHGDH弱/阴性的转移灶周围肝细胞PHGDH强表达，肿瘤PHGDH强阳性者周围则很少表达。小鼠模型中，PHGDH高表达的MiaPaCa2肝转移灶周围肝细胞PHGDH低，而PHGDH缺失的PaTu8902肝转移灶周围肝细胞PHGDH明显上调；在HY19636细胞中敲除Phgdh并建立肝转移后，sgPhgdh肿瘤周围肝细胞PHGDH染色增强，qPCR也证实其上调，提示外源丝氨酸依赖型PDAC细胞可诱导肝细胞PHGDH表达。

在功能层面，研究人员利用AAV在肝细胞中特异性敲除Phgdh，并在丝氨酸/甘氨酸缺乏（–SG）饮食下发现sgPhgdh PDAC细胞的肝转移负荷显著降低，完整氨基酸饮食可部分挽救，微克隆多位于仍残留PHGDH的肝细胞附近。共培养实验显示，–SG条件下外源丝氨酸依赖型PDAC细胞生长明显受损，与肝细胞共培养后可恢复，而PHGDH正常PDAC细胞或含丝氨酸/甘氨酸培养基中无此效应。13C6-葡萄糖标记实验仅在共培养的sgPhgdh PDAC细胞中检测到M+3丝氨酸，肝细胞中丝氨酸合成途径基因也上调；条件培养基实验进一步证明，肿瘤来源旁分泌因子可促进肝细胞从头合成并分泌丝氨酸，且其浓度足以支持PDAC细胞生长。

机制上，研究人员通过RNA-seq发现sgPhgdh PDAC细胞中Cxcl5表达上调，人肝转移组织中CXCL5在PHGDH弱/阴性转移灶中表达最高。敲除肿瘤细胞Cxcl5可消除肝细胞对sgPhgdh PDAC细胞的生长支持，外源添加人工制备的CXCL5蛋白可恢复，CXCR2抑制剂也可阻断肝细胞Phgdh上调；肝细胞特异性Cxcr2敲除显著减少sgPhgdh而非sgTOM PDAC细胞的肝转移负荷。进一步研究表明，CXCL5–CXCR2激活肝细胞PI3K–AKT，使FOXO3A磷酸化并滞留胞质，解除其对Phgdh转录的抑制；抑制CXCR2或PI3K促进FOXO3A核定位及其在Phgdh启动子上的占据，非磷酸化FOXO3A(AAA)突变体则抑制Phgdh启动子活性、减少丝氨酸产生并削弱对PDAC细胞的支持。

基于上述发现，研究人员将CXCR2抑制剂SB225002与–SG饮食联合应用于脾内注射肝转移模型，发现该组合显著降低sgPhgdh PDAC细胞的肝转移负荷并延长小鼠生存，而对sgTOM细胞或完整氨基酸饮食小鼠无效，同时肝转移灶周围肝细胞PHGDH上调被抑制。在自发转移模型中，原发瘤切除后给予CXCR2抑制剂不影响原发瘤生长，但无论在肿瘤植入后早期还是后期给药，均显著减少sgPhgdh PDAC细胞的肝转移。这些结果表明，CXCL5–CXCR2–PI3K–AKT–FOXO3A轴驱动的肝细胞丝氨酸供应是外源丝氨酸依赖型PDAC肝转移的重要支持机制，联合CXCR2抑制与膳食丝氨酸限制具有治疗潜力。

图一 靶向CXCL5-CXCR2-PI3K-AKT-FOXO3A轴

可抑制外源丝氨酸依赖型胰腺癌肝转移

总之，该研究揭示外源丝氨酸依赖型PDAC细胞通过CXCL5–CXCR2–PI3K–AKT–FOXO3A轴重编程肝细胞、促进其合成并释放丝氨酸以支持肝转移，从而阐明了癌细胞–肝细胞代谢串扰的新机制，并为联合CXCR2抑制与膳食丝氨酸限制治疗PDAC肝转移提供了潜在策略。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-11051-z

制版人： 十一

参考文献

1. Banh, R. S. et al. Neurons release serine to support mRNA translation in pancreatic cancer.Cell183, 1202–1218 (2020).

2. Zhang, S. et al. Single cell transcriptomic analyses implicate an immunosuppressive tumor microenvironment in pancreatic cancer liver metastasis.Nat. Commun.14, 5123 (2023).

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

推荐直播

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！