Cell | 骆利群团队拆解全脑血清素系统：五大投射网络连接神经元身份与行为功能

撰文 |Sure

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT） 又称 血清素 ， 是一种高度保守的神经调节物质，在哺乳动物中参与奖赏、学习、焦虑、社会行为和进食等多种功能。临床上选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs） 也广泛用于抑郁症、焦虑症等精神疾病。脑内血清素神经元主要位于背侧中缝核（dorsal raphe nucleus，DR） 和中缝正中核（median raphe nucleus，MR），虽然数量极少，但轴突几乎遍布全脑【1】。传统研究往往把DR血清素神经元作为一个整体进行激活或抑制。但近年来单细胞转录组和环路研究发现，血清素神经元具有明显异质性【2-6】。例如，投射到眶额皮层和中央杏仁核的DR血清素神经元具有不同的解剖、分子和功能特征。 因此，一系列的科学问题亟待解决：全脑血清素系统究竟由多少个投射子系统组成？哪些脑区由同一群血清素神经元共同支配？投射结构是否对应特定的转录组和空间身份？不同投射系统是否承担不同的行为功能？

近日，美国 斯坦福大学 的 HHMI研究员 、 美国国家科学院 院士 骆利群 教授领导的课题组 在 Cell 上 发表了 Resource 论文 Architecture of the serotoninergic projectome in the mouse brain 。 本研究 系统解析了 数量极少但广泛支配全脑的血清素神经元 投射 系统组成，以及这些子系统如何分别塑造不同的行为表型。

已有研究已经发现，投射到不同脑区的部分血清素神经元具有不同功能，但这些研究只覆盖整个系统的一小部分。因此作者首先需要从全脑尺度回答：血清素神经元的投射到底有没有整体组织规律。 为了回答这个问题， 作者在35个不同脑区注射 AAVretro（retrogradely transducing adeno-associated virus，逆行转导腺相关病毒），逆行标记投射到这些脑区的血清素神经元，并分析这些神经元在全脑其他区域的轴突侧支。结果发现，投射到同一脑区的血清素神经元往往具有相似的全脑侧支模式，而不同靶区之间存在明显差异。随后利用 NMF（non-negative matrix factorization，非负矩阵分解） 对全脑投射数据进行无偏分析，最终将血清素系统划分为5个主要投射组：HPC（hippocampal，海马组） 、 BG（basal ganglia，基底神经节组） 、 CTX（cortical，皮层组） 、 MI（medial interbrain，内侧间脑组） 和 BSLT（brainstem and lateral thalamic，脑干-外侧丘脑组） 。需要注意的是 这些组并不是完全互斥，不同组之间仍有部分靶脑区重叠。进一步分析还发现，不同大组内部存在不同形式的精细组织。例如BG组内部可以继续分成相对离散的亚投射系统，而CTX组更接近连续变化的投射梯度。 这些结果证明 血清素系统不是一个统一、随机扩散的投射网络，而是具有明确层级结构的系统 ， 全脑尺度上存在5个主要projectomic groups，而每个组内部还能进一步表现为离散亚群或连续梯度。

接下来，作者继续分析 这些不同投射组是否对应不同类型的血清素神经元？ 在分析 不同投射组神经元在DR和MR中的位置 时 ， 作者 发现五组神经元虽然存在部分重叠，但具有明显的空间偏好。例如HPC组更多位于MR，而BG和BSLT组更多集中在DR特定区域。 随后，通过 结合逆行投射标记和空间转录组， 结果发现一个重要现象是： 一个转录亚型并不对应一个 投射组 。同一个转录亚型可以投射到多个系统，而同一个投射系统也可以由多个转录亚型共同组成。但即使两个神经元属于相同转录亚型，如果它们位于DR或MR中的不同空间位置，也可能具有不同投射靶点。 这就意味着 预测projectomic identity （投射组身份） 时，单独使用转录组或空间位置效果有限，而将两者结合后准确率明显提高。 这个现象也 解释了为什么传统 观点 的一个分子亚型对应一个神经环路的模型不足以描述血清素系统。

文章的最后，作者对这些不同投射系统产生的血清素功能进行剖析。 作者在不同投射组中特异删除 Tph2 （tryptophan hydroxylase 2，色氨酸羟化酶2），从而降低相应投射神经元的血清素合成，并系统检测焦虑相关行为、奖励、进食、恐惧记忆和应激反应等多种行为。结果发现，每个 投射组 都不是只控制一种行为，而是产生不同的行为组合。其中BG组最为突出：降低BG投射中的血清素后，动物表现出埋珠减少、禁食后进食增加、恐惧消退加快以及强迫游泳中不动时间减少。相比之下，CTX、MI和BSLT组在焦虑相关行为、重复行为和蔗糖偏好等方面表现出一定程度的共同变化。 在这些行为变化中，作者 还发现部分行为存在明显性别差异，即同一血清素投射系统在雄性和雌性中的效应可能不同。为了避免只依赖单一行为指标，作者进一步使用线性判别分析将多个行为整合到一个多维空间中。不同 投射组 在这个行为空间中形成不同特征，而且当作者更换同一投射组中的另一个靶脑区进行操作时，仍然可以得到相似行为特征。 这表明 真正决定行为表型的是projectomic group，而不是某一个特定注射脑区。

总的来说， 本研究通过全脑投射追踪，将中缝核血清素神经元划分为5个主要的 projectomic groups，并发现这些投射身份并非由单一转录亚型决定，而是由神经元的转录特征和中缝核空间位置共同定义。进一步的投射 组血清素功能分析发现 ，不同投射组会产生不同的多维行为表型，说明血清素系统并不是统一发挥作用，而是由多个具有不同解剖组织和功能特征的子系统共同调控行为。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.022

制版人： 十一

参考文献

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