Science丨高血压加速骨关节炎进展的机制

撰文|易

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的慢性关节疾病，也是老年人致残的首要原因，以关节软骨进行性且不可逆的破坏为特征，伴随软骨下骨重塑、滑膜炎症与慢性疼痛。2020年全球约有5.95亿人罹患该病，占全球人口的7.6%，病例总数较1990年增加132.2%，而现有治疗均不能阻止或逆转疾病进展，临床管理仍以缓解症状为主。骨关节炎长期被视为机械磨损与衰老驱动的退行性疾病，但越来越多的证据表明系统性代谢与内分泌紊乱同样参与发病：在代谢综合征的各组分中，高血压是与骨关节炎关联最一致且最独立的危险因素，弗雷明汉（Framingham）与鹿特丹（Rotterdam）等大型人群队列显示高血压人群的膝与手部骨关节炎发病率更高，荟萃分析提示高血压者的影像学骨关节炎风险接近血压正常者的两倍。然而，血压升高经由哪些分子介质破坏软骨稳态，此前始终缺乏直接答案。

近日，韩国全南大学的Je-Hwang Ryu与韩国仁济大学的Jang-Soo Chun团队在Science期刊发表题为Hypertension fuels osteoarthritis through neuroendocrine signaling 的研究论文，发现高血压经由精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）与其受体AVPR1A构成的神经内分泌轴加速骨关节炎进展。高血压升高循环AVP水平，而经历机械损伤或自然衰老的关节软骨细胞上调AVPR1A，两者共同激活下游转录因子NR4A3，增强分解代谢并抑制基质合成；遗传删除或关节腔内药理阻断AVPR1A均可保护软骨免受高血压加速的退变。

研究团队首先在人群层面确立关联。对韩国国民健康与营养调查（KNHANES）2007至2021年36820名45岁及以上参与者的logistic回归分析，在校正性别、教育程度、家庭收入、吸烟、饮酒、糖尿病与体重后显示，高血压与骨关节炎独立相关，骨关节炎人群中的高血压患病率在65至74岁组达到峰值；在2009至2013年13717名50岁以上且有膝关节影像学Kellgren-Lawrence（KL）分级的亚组中，高血压与影像学骨关节炎的关联强度随KL分级递增，在最重度的4级结构损伤者中最强，提示高血压与疾病进展的关联强于疾病发生。实验层面，研究团队采用两种机制不同的小鼠高血压模型，即肾切除联合醋酸去氧皮质酮（DOCA）盐负荷诱导模型与遗传性高血压BPH/2J品系，并施以内侧半月板失稳（DMM）手术诱导骨关节炎；与各自血压正常的对照相比，两种高血压小鼠在DMM术后均出现更重的软骨侵蚀与软骨下骨板增厚，而滑膜炎评分与骨赘成熟度不受影响。

为寻找连接两者的分子介质，研究团队对模拟骨关节炎表型的原代小鼠软骨细胞，即经IL-1β刺激或过表达缺氧诱导因子HIF-2α、锌转运蛋白ZIP8等分解因子的细胞，开展转录组筛选，鉴定出Avpr1a是上调最显著的血压相关基因之一，而Avp、Avpr1b、Avpr2以及催产素与催产素受体的表达均不变，说明AVPR1A是关节软骨中唯一响应分解信号的AVP受体；DMM小鼠关节软骨与骨关节炎患者损伤区软骨中，AVPR1A的蛋白质与信使核糖核酸水平均升高。配体侧，AVP由下丘脑神经元合成、经垂体后叶释入循环，研究团队在软骨细胞与成纤维细胞样滑膜细胞中检测不到Avp转录本，DMM小鼠的软骨与滑膜组织中也无AVP蛋白，但以稳定替代标志物和肽素（copeptin）定量时，晚期骨关节炎患者的滑液中存在高浓度AVP，表明滑液中的AVP来自体循环而非关节局部合成，由此构成配体由全身供给、受体在局部诱导的分区化信号轴。

此外，功能研究确立了该轴作为放大器而非启动子的定位。单纯以渗透泵输注AVP四周乃至十二周、单纯在关节腔过表达AVPR1A、甚至两者联用，均不使假手术关节出现任何病变；然而在DMM术后，AVP输注显著加重软骨破坏与软骨下骨板增厚，在DOCA盐负荷高血压小鼠关节腔过表达AVPR1A不改变血压却明显加重软骨退变，AVP输注联合AVPR1A过表达则进一步加速疾病进展。自然衰老可替代损伤构成生理性启动：AVP输注使12月龄小鼠出现软骨侵蚀与软骨下骨板增厚，3月龄小鼠则不受累；AVPR1A的基础表达从3月至18月随月龄进行性升高，18月龄遗传性高血压小鼠的自发性软骨损伤也重于血压正常对照。研究团队据此提出两击模型：第一击是机械损伤或衰老在局部上调AVPR1A，团队推测完整的细胞外基质本可限制AVP渗透，早期基质降解则为配体接触受体创造条件；第二击是高血压升高循环AVP这一系统性内分泌信号，骨关节炎滑膜血管通透性增加进一步便利AVP进入关节微环境。

在干预层面，Avpr1a全身敲除小鼠在DMM术后8周表现出显著减轻的软骨侵蚀与软骨下骨板增厚，术后6周时尚无差异，提示受体缺失抑制的是进展性破坏而非早期损伤，且高血压存在时保护作用更为突出；选择性AVPR1A拮抗剂relcovaptan关节腔注射同样减轻DMM诱导的软骨破坏，对假手术高血压小鼠的轻度软骨退变也有改善，由于AVPR1A主要表达于关节软骨而滑膜中极少，保护作用主要经由软骨细胞介导。与之对比，血管紧张素II 1型受体拮抗剂氯沙坦无论口服还是关节腔给药均不能保护软骨；软骨细胞中血管紧张素II受体的表达在模拟条件下不可检测或无变化，血管紧张素II刺激也不能诱导Avpr1a或分解基因；催产素受体在软骨细胞与滑膜细胞中不可检测，其选择性拮抗剂同样无效；AVP与AVPR1A共刺激不改变衰老标志物 Cdkn2a（p16）与Cdkn1a（p21）的表达，也不增加衰老相关β半乳糖苷酶阳性细胞比例。这些结果说明该轴直接驱动分解代谢重塑，而不依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统、催产素信号或细胞衰老。

最后，在机制层面，转录组测序显示AVP与AVPR1A共刺激使软骨细胞进入以炎症、细胞外基质降解与氧化应激通路激活为特征的转录状态，转录因子谱分析鉴定出Nr4a3与Hand2是共刺激下上调最显著的两个调节因子。功能分化的结果显示，沉默Hand2不改变任何分解或合成标志物，而敲低Nr4a3可有效逆转AVP诱导的分解代谢表型，降低Mmp3与Mmp13表达并恢复Col2a1（Acan则不受影响）；反过来，过表达NR4A3足以显著上调Mmp13并强烈抑制合成标志物Col2a1与Acan，但Mmp3的完全激活还需额外的AVP依赖辅因子，呈现启动子特异性的调控层级。NR4A3是G蛋白偶联受体诱导的即刻早期转录因子，Mmp3、Mmp13与Col2a1启动子中存在保守的NR4A结合基序，并已有NR4A3占据Mmp3位点的报告，共同支持NR4A3是连接高血压内分泌信号与软骨分解代谢的主要转录效应器。

综上所述，这项工作确立了AVP-AVPR1A轴作为连接系统性高血压与关节退变的内分泌至骨骼信号通路。高血压提供循环AVP，损伤或衰老提供软骨AVPR1A，二者缺一不足以造成严重软骨破坏，共存的激活驱动基质降解与软骨下骨重塑，而NR4A3是衔接内分泌信号与软骨细胞分解代谢的主要转录效应器。这一两击框架解释了高血压主要作为骨关节炎加速器而非启动子的流行病学特征，也为高血压人群中经历关节损伤或进入高龄的个体提供了以AVPR1A及其下游介质为靶点延缓疾病进展的治疗思路。

https://doi.org/10.1126/science.aed8207

制版人： 十一

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