Nature | 致死性转移性膀胱癌亚型的演化与异质性

撰文丨易

转移性膀胱癌是致死率极高的疾病，约四分之一的患者肿瘤携带鳞状、浆细胞样、神经内分泌或肉瘤样等变异组织学特征，这些亚型与普通尿路上皮癌相比病程迥异。但它们在转移阶段的基因组、转录组与微环境异质性如何演化，又如何塑造各亚型不同的自然史与治疗反应，此前缺乏系统刻画，尤其是转移情境下的演化历史长期不清。

近日，美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心的Gavin Ha、Andrew C. Hsieh与Omar Y. Mian团队联合华盛顿大学Hung-Ming Lam在Nature期刊发表题为Evolution and heterogeneity of lethal metastatic bladder cancer subtypes的研究论文，依托富集组织学亚型的快速尸检项目，对20例终末期患者的104个肿瘤进行了全基因组、转录组、单核转录组与死后血液游离DNA的多组学测序，重建了肿瘤演化历史，发现转移灶之间的播种是扩散的主导模式，多克隆迁移增加预示更差的生存，并系统刻画了浆细胞样与神经内分泌亚型驱动突变早发、浆细胞样亚型经Fanconi贫血通路修复顺铂损伤等分子特征。

该快速尸检项目自2015年建立，尸检在死亡后中位3.7小时内完成，104个肿瘤涵盖50例普通尿路上皮癌（UC）、24例浆细胞样（PUC）、19例鳞状分化（UCSD）、8例神经内分泌（NE）与3例肉瘤样（UC-Sarc），全基因组测序平均覆盖深度64.7倍。对16例高质量配对患者的突变聚类与系统发生重建显示，9例（56%）由单个早期转移灶播种全部其他转移灶，仅5例（31%）以原发灶为主导播种者，13例（81%）至少发生过一次转移灶之间的播种；对5例患者尸检前CT影像的复核独立佐证了推断的播种顺序。全部16例患者均存在多克隆播种，其中12例（75%）涉及多个不同克隆谱系的迁移，这种播种多克隆性与死亡风险正相关，其风险分层能力优于仅用组织学、年龄与性别的模型；与原发灶相比，转移灶执行更多元的多克隆多谱系播种事件，非UC组织学的肿瘤亦然；免疫检查点抑制剂治疗后出现的转移灶由更多迁移克隆播种、多克隆多谱系事件比例更高，且经治疗存续的克隆在治疗后转移灶中扩张更明显。

组织学亚型间获得性基因组改变的负荷、异质性与时序差异显著：PUC编码区突变负荷最高，其致病性改变高度集中于起始克隆（包括CDH1、TP53与RB1），NE亦然（TP53、PTEN与RB1），而UC与UCSD的致病改变在早晚期克隆间分布均衡；PUC与NE起始克隆致病改变比例更高与更短的生存相关，UC与UCSD的私有改变比例则随生存延长而升高，提示PUC与NE走的是驱动突变早发、后续进化受限的侵袭路线。突变特征分析显示，时钟样与APOBEC特征富集于起始克隆，铂类化疗特征（SBS31与SBS35）集中于共享与私有克隆；在顺铂暴露相似的情况下，PUC共享与私有克隆中铂类特征的比例与负荷显著低于UC或UCSD。

为解释这一差异，研究团队注意到修复顺铂链间交联的Fanconi贫血（FANC）通路在PUC中表达偏高，且FANC表达与铂类特征比例呈显著负相关，这一关联在独立的转移性膀胱癌队列与卵巢癌铂类治疗队列中均得到重复。由于目前没有PUC细胞系模型，团队选用FANC高表达与低表达的UC来源膀胱癌细胞系做功能验证：顺铂处理后仅FANC高表达细胞系出现显著的FANCD2泛素化激活，其顺铂半数抑制浓度为13.2 µM，约为低表达细胞系6.1 µM的两倍，且细胞死亡更少；敲低核心组分FANCF使SW780细胞对顺铂增敏，在FANC低表达的UBLC1细胞中过表达FANCF则获得耐药，γH2AX病灶动力学证实高表达细胞DNA修复更快，丝裂霉素C产生相似效应，说明耐药源于交联修复能力的差异。这一结果为靶向FANCD2去泛素化（如USP1抑制剂）以增敏浆细胞样亚型提供了依据。

单细胞核转录组测序（15个肿瘤共39888个细胞核，其中24412个经拷贝数异常确证为肿瘤上皮细胞）揭示了亚型内外的转录异质性：PUC上皮细胞高表达细胞周期与DNA修复程序（含FANC），UCSD高表达上皮间质转化程序；PUC转移灶多为LumU分子亚型而原发灶富含基质，是唯一呈现这种二分的亚型，且患者内转录异质性越高，自首发转移起的生存越长。微环境层面，PUC淋巴结转移灶呈免疫炎症型，B细胞中位占29%、T细胞占15%（UC淋巴结分别为4%与1%），富集细胞毒性CD8 T细胞，其上皮与成纤维细胞低表达TGFB1使T细胞靶基因活性降低；UCSD则富集成纤维细胞与MRC1阳性（含SPP1阳性）肿瘤相关巨噬细胞，基质型癌相关成纤维细胞占78%并高表达FAP，呈免疫抑制表型，与该亚型患者免疫治疗中位1.38个月即进展的疗效相符；而PUC富集支持T细胞招募的炎症型与网状样成纤维细胞，1例呈炎症微环境的PUC患者对抗PD1治疗获得了超过12个月的持久应答。

最后，与尸检同步采集的17例死后游离DNA（肿瘤分数中位5.9%，肝转移3处以上者显著更高）经高深度全基因组（肿瘤分数不低于8%的8例，平均73倍片段覆盖）与397基因超深靶向Panel测序显示，游离DNA可捕获高肿瘤分数样本中位70%的肿瘤单核苷酸变异（低肿瘤分数样本为34%），检出率高度依赖克隆结构：起始克隆达98%至100%，共享克隆79%至90%，私有克隆仅28%至32%，后者主要由肿瘤纯度与CT体积解释；高肿瘤分数样本可捕获93%至100%的膀胱癌驱动基因变异，超深Panel还检出了具有潜在用药意义的私有变异如FGFR3 R248C与NOTCH1，片段组学分析亦能区分组织学与分子亚型的转录模式，支持以死后游离DNA无创评估肿瘤身份与侵袭性的策略。

综上所述，本研究建立了转移性膀胱癌组织学亚型的多组学演化图谱，证明转移灶间播种主导晚期扩散、多克隆迁移预示不良预后，并揭示了各亚型从驱动突变时序、化疗交联修复到微环境免疫状态的系统性差异。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11035-z

制版人： 十一

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