智利数据、孕妇队列与下一代流感疫苗：从拉斐尔教授专访里读出的四件事

导语：

第27届DCVMN年会上，智利发展大学的拉斐尔·阿劳斯（Rafael Araos Bralic）教授接受了生物制品圈的专访。

他和团队正在做的事不复杂：科兴2025年起成为智利国家免疫规划流感疫苗唯一供应商，他们利用全国电子接种记录及公共医疗保障系统数据，分析这款疫苗在老年人和孕妇中的真实表现。

专访里他给了几个数字：7.3万孕妇队列、5.4万人接种、早产风险降低25%、妊娠平均延长约0.25周。这些数字背后其实站着四条已经被国际同行验证过的证据线。我把专访里他反复强调的判断，和最近几篇值得读的国外论文对了一遍，发现他说的每一句话，都不是即兴发挥。

为什么是智利？为什么是现在？

先说一个常被忽略的背景：智利是拉美少数把孕妇流感接种写进国家免疫规划满20年的国家，最早可追溯到2004—2006年。这意味着他们手里有跨孕周、跨年度、有接种记录、有围产结局的完整电子数据。

2025年起科兴通过公开招标成为该国免疫规划项目流感疫苗唯一供应商，这件事在公共卫生研究里是个"可遇不可求"的窗口——只用一个厂家，有助于减少不同工艺、不同产品混用带来的干扰。拉斐尔在专访里说得很直白：临床试验里挑过的人群和真实世界的人群不一样，糖尿病、心血管病这些高风险因素都在真实人群里，所以上市后必须再算一遍。

这不是学术兴趣。他提了一句很关键：新冠期间智利的研究曾被WHO制定建议时参考。一个国家的高质量RWE，是可以影响全球指南的。

孕妇接种安全吗？

美国11.7万人的队列

给了一个更稳的答案

拉斐尔团队的智利研究关注早产、孕周等围产结局。放到更广泛的孕期接种安全证据中，另一个长期受到关注的问题，是早期妊娠接种是否会增加自然流产风险。

这事得从2017年说起。当年，美国Vaccine Safety Datalink发布了一项包含485例自然流产病例和485名匹配对照的病例对照研究，观察到接种流感疫苗后28天内与自然流产之间存在关联，但这一关联仅在前一流感季也接种过含pH1N1疫苗的人群中达到统计学显著。研究本身不能证明因果关系，后续更大样本研究也未发现孕期接种增加自然流产风险。

2024年12月，Regan等人（UCLA/墨尔本大学WHO流感合作中心）在《Vaccine》发了一篇新论文，把这个问题重新算了一遍。他们用Optum商业理赔库，纳入2009—2018年共117,626次妊娠，用时间依赖性暴露、逆概率加权和精细分层来控制选择偏倚。

结果和2017年那项研究相反：

• 孕期接种流感苗与流产风险降低39%相关（aHR 0.61，95%CI 0.50–0.74）；

• 医疗性终止（HR 0.69，95%CI 0.45–1.03）和死胎（HR 0.99，95%CI 0.76–1.30）风险未见显著差异；

• 如果把分析限制在孕8周内接种，接种与胎儿丢失风险降低74%相关（加权HR 0.26，95%CI 0.21–0.33），其中流产亚组HR 0.24（95%CI 0.18–0.30）。

这组数字和拉斐尔正在投稿的那篇7.3万人智利队列形成了有趣的互证——智利团队观察到接种流感疫苗与早产风险降低25%相关，美国研究则未发现接种增加流产风险，并观察到流产风险较低。

两项研究都基于大样本电子健康数据，并通过统计方法尽可能控制混杂；但作为观察性研究，其结果主要反映关联，不能单独作为因果证据。

对一线产科医生来说，这些数据进一步增加了支持孕期接种的真实世界证据。

为什么不直接测流感感染率？

这是方法学上的硬约束

专访里有个问题问得很好：为什么不去抓确诊流感病例，而是看早产、孕周这些围产结局？

拉斐尔的回答很实在：他在7万多人的队列里，因呼吸道症状住院并做了流感检测的孕妇，只找到4例。孕妇年轻、总体健康，流感住院本来就少，难以直接估算VE（疫苗有效性）。

这里其实牵出一个更专业的方法学问题：流感疫苗VE最经典的评估方法是"检测阴性设计"（test-negative design, TND）——在因呼吸道症状就医并做了流感检测的人里，比较阳性组和阴性组的接种率。但TND最近几年正在被流行病学家重新审视。

McGill大学Ortiz-Brizuela等人的一项方法学研究进一步提示，TND的入组标准会直接影响结果可靠性。研究讨论的是新冠疫苗有效性评价中的一种“替代型TND”：如果把无症状检测者也纳入分析，可能引入碰撞分层偏倚、未控制的健康及就医行为混杂和结局错分。研究同时指出，经典TND将研究对象限定为因症状就医并接受检测的人群，有助于提高病例组和对照组的可比性。

这项方法学研究不能直接解释拉斐尔为什么选择围产结局，但给出了一个重要提醒：使用TND时必须严格界定入组人群。对拉斐尔的孕妇研究而言，更直接的制约是确诊病例不足——7万多人中仅找到4例因呼吸道症状住院并接受检测的孕妇流感病例，无法可靠估算疫苗有效性。因此，团队利用全国电子接种记录及公共医疗保障系统数据开展队列研究，观察早产、孕周、出生体重等可完整获得的围产结局。

老年人用什么苗？

传统灭活苗还能打多久

专访最后一个问题问得最直接：未来5—10年发展中国家会用什么技术路线？

拉斐尔的判断很克制：短期（2—4年）传统裂解灭活苗在政府采购里的主导地位不会动，因为证据长、供应稳、价格可负担；中长期（5—6年）高剂量和佐剂苗会在老年人里慢慢变成标准选择。

这个判断和2024年10月《Lancet Infectious Diseases》上CDC流感分中心 Sambhara 和 Knight 的述评完全对得上。他们梳理了几条技术路线：

• 美国ACIP已经明确建议，≥65岁人群优先接种高剂量灭活疫苗、重组疫苗或佐剂疫苗；

• 一项数学模型研究估算，2017–2018年这一流感高负担季，如果流感疫苗VE绝对提高5个百分点，可额外避免约2.5万例流感相关住院，其中约76%发生在65岁及以上人群；

• 下一代技术里，Matrix-M佐剂纳米粒疫苗三期已完成，鼻喷M2SR黏膜苗在Ib期显示出系统+黏膜双免疫原性。

真正的变量是mRNA。Moderna的mRNA-1010于2025年在《Vaccine》发表三期安全性和免疫原性结果：Part C在约3000名≥65岁人群中，将单剂50µg mRNA-1010与高剂量流感疫苗（Fluzone HD）进行比较，达到预设的免疫原性非劣效标准，并在相关指标上显示优效；接种后局部和全身反应更常见，但多数为轻至中度。这项研究提供了mRNA流感疫苗在老年人中的三期免疫原性和安全性数据。

拉斐尔没在专访里点mRNA的名，但他说"新技术的更替更多由企业和市场推动"。从2025年三期数据发表，到2026年8月MFLUSIVA（mRNA-1010）获美国FDA批准用于50岁及以上人群，其中≥65 岁组为加速批准，需上市后试验确认临床获益，mRNA技术已从候选路线走向获批产品。发展中国家政府采购确实不会立刻更换平台，但跨国药企下一代产品的竞争规则，已经在改写。

这次专访真正值得带走的三句话

第一，真实世界证据不是临床试验的"补充"，它是独立的一层证据。临床试验告诉你疫苗在挑过的人身上行不行，RWE告诉你它在带着糖尿病、心血管病的真实老人和孕妇身上行不行。两层证据都要有，决策才稳。

第二，大样本电子健康记录是这个时代最便宜也最硬的研究资产。智利能做这件事，靠的不是买了贵设备，而是接种记录、产检记录、出院记录早就电子化并打通了。中国有同样的基础设施，缺的是把这些库连起来做研究的机制。拉斐尔在专访里主动说"愿意提供方法学支持"，这句话的分量比表面听起来重。

第三，对孕妇人群，"安全"本身就是最有说服力的推荐。美国11.7万人的队列进一步回应了"早孕期接种会不会增加流产风险"这一长期争议。未来中国如果要推动孕妇流感接种，最有说服力的路径之一，是利用本国电子健康数据，开展类似智利和美国研究的真实世界评价。

专访里拉斐尔说了一句话我觉得特别适合当结尾："建立信任要靠证据，而不只是讲话。"对疫苗行业、对做内容的人，这句话都成立。

参考文献：

1. Regan AK, Sullivan SG, Arah OA. Maternal influenza vaccination and associated risk of fetal loss: A claims-based prospective cohort study. Vaccine 2024;42(26):126256. DOI: 10.1016/j.vaccine.2024.126256

2. Ortiz-Brizuela E, Carabali M, Jiang C, et al. Potential biases in test-negative design studies of COVID-19 vaccine effectiveness arising from the inclusion of asymptomatic individuals. American Journal of Epidemiology. 2025;194(3):844–856. doi: 10.1093/aje/kwae288.

3. Sambhara S, Knight PR. Bolstering influenza protection for older adults. Lancet Infect Dis 2024;24(10):1064–1066.

4. Soens M, Ananworanich J, Hicks B, et al. A phase 3 randomized safety and immunogenicity trial of mRNA-1010 seasonal influenza vaccine in adults. Vaccine 2025;50:126847.

5. Hughes MM, Reed C, Flannery B, et al. Projected Population Benefit of Increased Effectiveness and Coverage of Influenza Vaccination on Influenza Burden—United States. Clinical Infectious Diseases. 2020;70(12):2496–2502. doi: 10.1093/cid/ciz676.

6. U.S. Food and Drug Administration. MFLUSIVA (Influenza Vaccine, mRNA). Initial U.S. approval: 2026.

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