TROP2ADC在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的研究进展

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，也是女性癌症相关死亡的首要原因。其中激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）是最常见的乳腺癌分子亚型，在内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂进展后，患者后续治疗获益有限，传统化疗的疗效与耐受性均存在局限。近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借精准靶向与强效细胞毒性作用的双重优势，为该类患者带来了新的治疗方向，其中靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的多款ADC相继取得关键研究突破。近期发表于《TheBreast》的一篇综述，全面总结了ADC在HR+/HER2-与三阴性转移性乳腺癌中的作用机制、循证疗效、毒性管理及临床治疗策略，为该类药物的临床实践转化提供了系统参考[1]。本文将对该篇文章进行解读，以期为临床诊疗提供循证依据。

TROP2ADC的作用机制

1.戈沙妥珠单抗（SG）

SG由人源化抗TROP2单克隆抗体通过可水解CL2A连接子，与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联而成，药物抗体比（DAR）约为7.6。其连接子具有中等稳定性，可支持细胞内与细胞外双重载荷释放模式，释放的细胞毒载荷可扩散进入邻近肿瘤细胞，发挥旁观者杀伤效应。该药物半衰期较短，临床采用21天为一周期，于第1、8天分别给药的方案，以维持稳定的治疗暴露浓度。

2.德达博妥单抗（Dato-Dxd）

Dato-Dxd由人源化抗TROP2IgG1单克隆抗体经四肽可裂解连接子，偶联拓扑异构酶I抑制剂载荷，DAR为4。该药物血浆稳定性较高，半衰期更长，支持每3周一次的给药方案。药物与肿瘤细胞表面TROP2结合并经受体介导内吞进入细胞后，通过溶酶体加工释放细胞毒载荷，诱导DNA损伤与细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤活性。

3.芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）

Sac-TMT采用与SG相同的抗体骨架，通过水解可裂解的磺酰基嘧啶连接子，偶联贝洛替康衍生的新型拓扑异构酶I抑制剂KL610023，DAR约为7.4。该连接子循环稳定性更优，支持细胞内与细胞外双重药物释放模式；其载荷具有膜通透性，可扩散至肿瘤微环境中，对邻近肿瘤细胞发挥旁观者细胞毒作用。

TROP2ADC在HR+/HER2-转移性乳腺癌的临床疗效证据

1.SG

III期TROPiCS-02研究评估了SG在多线经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究纳入受试者均接受过CDK4/6抑制剂治疗，中位既往化疗线数为3线，按1:1随机接受SG或医生选择的化疗。研究结果显示，SG相较化疗显著改善了患者的中位无进展生存期（PFS，5.5个月vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）和总生存期（OS，14.4个月vs 11.2个月，HR=0.79，P=0.020）。探索性分析显示，不同TROP2表达水平、不同HER2表达水平的亚组患者均能从治疗中获益。

针对亚洲人群的III期EVER-132-002研究进一步验证了SG的疗效，入组患者中位既往化疗线数为3线，约半数受试者接受过CDK4/6抑制剂治疗。研究结果显示，SG组中位OS为21.0个月，化疗组为15.3个月，差异具有统计学意义（HR=0.64，P=0.0061）。

2.Dato-Dxd

III期TROPION-Breast01研究评估了Dato-Dxd在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。入组受试者为内分泌治疗进展、接受过1-2线化疗的患者，其中82%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，62%仅接受过1线化疗，按1:1随机接受Dato-Dxd或研究者选择的化疗。研究结果显示，相较于化疗，Dato-Dxd显著改善了患者的中位PFS（6.9个月vs 4.9个月，HR=0.63，P<0.001）；两组客观缓解率分别为36.4%与22.9%。中位随访22.8个月的OS数据显示，两组未达到统计学差异，原因可能是化疗组后续较高的ADC使用率对OS结果产生了混杂影响；但经校正后，OS显示出获益趋势。

3.Sac-TMT

III期OptiTROP-Breast02研究评估了Sac-TMT在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。入组受试者接受过1-4线化疗，既往均有紫杉类治疗史，且至少接受过1线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗，入组人群按1:1随机接受Sac-TMT或研究者选择的化疗。中位随访7.4个月结果显示，Sac-TMT组中位PFS为8.3个月，化疗组为4.1个月，差异具有统计学意义（HR=0.35，P<0.0001）；两组客观缓解率分别为41.5%与24.1%，各亚组均观察到一致的获益趋势。研究同时观察到OS的获益倾向，目前数据尚未成熟，需更长时间随访验证。

TROP2ADC的安全性特征与临床管理策略

1.SG

SG的安全性特征以血液学毒性与胃肠道毒性为主，常见不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻、恶心、乏力与脱发。关键临床研究数据显示，≥3级中性粒细胞减少与腹泻的发生率分别约为50%与10%；因不良反应导致的永久治疗终止率约为5%，经规范支持治疗后整体耐受性良好。

临床管理方面，II期PRIMED研究数据支持预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与洛哌丁胺，可显著降低早期治疗中中性粒细胞减少与腹泻的发生风险。对于输注期间或输注后短时间内出现的急性腹泻或早期胆碱能综合征，可静脉给予阿托品对症处理。该药物属于高致吐风险等级，需按照高致吐性化疗方案规范开展止吐预防。此外，SN-38主要通过UGT1A1代谢，UGT1A1*28纯合子突变患者发生≥3级毒性的风险显著升高，但目前尚不强制要求治疗前常规进行该基因检测。

2.Dato-Dxd

Dato-Dxd整体安全性良好，≥3级不良反应发生率低于传统化疗，因不良反应导致的永久治疗终止率约为2.5%。Dato-Dxd常见的不良反应包括恶心、口腔炎、脱发与乏力，其中口腔炎是较为常见的≥3级不良反应。口腔炎的主动管理是Dato-Dxd支持治疗的重点，包括治疗开始后保持规律口腔卫生、使用不含酒精的糖皮质激素含漱液，以及对患者进行症状识别教育。对于≥2级口腔炎，需按治疗方案进行剂量调整。此外，约25%的患者会出现眼表事件，以干眼症、角膜炎为主，多数为低级别；推荐治疗起始即预防性使用无防腐剂的人工泪液，避免佩戴隐形眼镜，并在每3个治疗周期后进行眼科评估。此外，Dato-Dxd相关间质性肺病发生率较低，临床仍需常规监测患者呼吸道症状。

3.Sac-TMT

Sac-TMT的安全性以血液学毒性与胃肠道毒性为主要表现，贫血、中性粒细胞减少、血小板减少为较为常见的血液学不良反应，可通过使用G-CSF预防与剂量调整进行管理。尽管血细胞减少事件发生率较高，但治疗终止率维持在较低水平。

Sac-TMT的胃肠道不良反应包括恶心、腹泻与口腔炎，多为低级别，可通过口腔护理方案与中风险止吐预防控制。其中≥3级口腔炎是值得关注的不良反应，可通过优化口腔卫生、使用含激素漱口水进行预防性干预。需要注意的是，目前Sac-TMT的安全性数据主要来自于中国人群，不同种族的药物代谢与安全性特征可能存在差异，仍需更多全球多中心研究数据进一步验证。

小结

综上，TROP2ADC的出现为内分泌耐药的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者提供了全新的治疗选择，多款药物均在关键临床研究中验证了疗效的显著获益与可管理的安全性。当前，关于TROP2ADC的最佳治疗时序、生物标志物指导下的精准人群筛选等问题仍有待进一步研究探索。相信随着更多临床研究数据的积累与真实世界治疗经验的丰富，TROP2ADC将进一步优化HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗格局，推动更个体化的精准诊疗发展。

参考文献：

[1]Gouveia M, Freire P, Prado C, et al. Antibody–drug conjugates beyond HER2: Translating evidence into practice for HR+ HER2-negative and triple-negative metastatic breast cancer. The Breast, 2026; 89.

审批编号：CN-194807

有效期至：2027-09-16

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。

撰写：Sineike

审校：River

排版：Atai

执行：Atai

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。