浙江
慢加急性肝衰竭是慢性肝病基础上的急性恶化综合征，短期死亡率高，感染会进一步加重病情，现有治疗手段有限。2026年10月7日，中国科学院上海药物研究所罗成、张元元团队联合上海交通大学医学院附属同仁医院施敏、王玉刚团队及附属仁济医院马雄团队完成了题为《EP300 inhibition alleviates acute-on-chronic liver failure through modulation of scar-associated macrophages》的研究，他们整合人肝单细胞测序、ACLF小鼠模型、髓系Acod1条件敲除和药物干预，发现EP300抑制能通过ACOD1重编程瘢痕相关巨噬细胞，增强抗菌吞噬并缓解ACLF。上海交通大学医学院附属同仁医院/上海药物所联培生陈潘宇、附属仁济医院住院医师黄冰源、上海药物所研究生陈文韬及附属仁济医院/上海药物所联培生林枭为论文共同第一作者。
研究团队在ACLF患者肝组织和外周血单个核细胞中观察到瘢痕相关巨噬细胞增多，这些细胞主要聚集在门管区和胶原阳性瘢痕周围，其丰度与MELD评分升高和死亡结局相关，小鼠ACLF肝脏中TREM2和CD9双阳性的SAMs也增加，并且保留类似的空间分布。单细胞转录组和SCENIC分析把EP300识别为SAMs的关键上游调控因子，人鼠ACLF肝脏中EP300在SAMs内表达上调，mIHC显示EP300与SAMs共定位，患者肝组织和PBMC中EP300升高还与不良生存相关。这些结果把EP300放到ACLF中SAMs调控网络的核心位置，为药物干预提供了靶点。
使用p300/CBP抑制剂CCS1477后，ACLF小鼠生存时间延长，血清ALT和TBIL在损伤后60小时降低，肝肾微循环改善，RIPK1阳性坏死性凋亡减少，并且肝脏SAMs比例下降，其他巨噬细胞亚群没有明显改变。NEO2734和GNE2075也延长生存，说明EP300抑制具有一致性效果，髓系Acod1敲除小鼠同样获得生存获益和SAMs减少，CCS1477在Acod1敲除小鼠中不再进一步改善生存、肝损伤或细菌负荷，表明CCS1477的疗效依赖Acod1。体外诱导SAMs在LPS或PMA刺激下吞噬能力下降，CCS1477处理恢复野生型SAMs的吞噬，Acod1缺失SAMs也显示吞噬增强，CCS1477对Acod1缺失SAMs没有额外作用，过继转移实验中接受CCS1477处理野生型SAMs或未处理Acod1缺失SAMs的ACLF小鼠生存延长、细菌负荷降低。
CCS1477选择性靶向p300/CBP溴结构域，降低p300和CBP向靶基因的募集。LPS刺激的RAW264.7细胞中，CCS1477剂量依赖降低Acod1 mRNA和ACOD1蛋白，Ep300敲低也产生类似效果，CUT&Tag和H3K27Ac ChIP-seq显示LPS刺激增加Acod1启动子区p300占据和周围H3K27Ac，CCS1477处理后这些信号明显减少。ACLF患者肝单核细胞中ACOD1转录升高并与MELD评分相关，肝内ACOD1与EP300及SAMs标志物共定位，ACOD1阳性巨噬细胞增多且与不良预后相关，EP300-ACOD1轴成为SAMs免疫麻痹的可重编程节点，CCS1477具备向ACLF临床转化研究的潜力。
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