上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
肠道微生物群可调控全身免疫和神经系统疾病，但其潜在机制尚不清楚。
近日，德国慕尼黑大学医院的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Gut microbiota primes stroke severity via the AHR in intestinal dendritic cells 的研究论文。
该研究发现，产吲哚的大肠杆菌富集，与缺血性卒中（脑梗死）小鼠模型及人类患者的不良预后相关。产吲哚的大肠杆菌通过激活树突状细胞（DC）中的芳烃受体（AHR）信号通路，加剧缺血性卒中。限制树突状细胞中的 AHR 信号转导，可促进肠道来源的树突状细胞向脑膜迁移，增加脑膜调节性 T 细胞（Treg）数量，并减轻神经炎症。
这些发现揭示了一条肠道微生物-AHR信号轴，该信号轴在脑损伤前调控肠道免疫反应，并强调了肠道微生物色氨酸代谢是一个可干预的治疗靶点。
肠道微生物群塑造全身性免疫，其影响可延伸至肠道以外。在缺血性脑卒中中，胶质细胞和外周免疫反应对梗死发展及功能预后具有关键作用。这些炎症过程虽可促进组织修复，但若过度或失调，则会加剧神经元损伤。肠道微生物群可能通过富含免疫成分的部位（尤其是肠道和脑膜）调控外周免疫和神经炎症。
在宿主与微生物群的相互作用界面，肠道树突状细胞（DC）整合微生物信号并调控T 细胞活化。因此，在缺血发生前改变肠道微生物群组成，可调整与神经保护相关的 DC-T 细胞应答。在宿主-微生物群相互作用所塑造的各类 T 细胞中，调节性 T 细胞（Treg）可抑制卒中后的炎症并促进修复，而其耗竭则会加重神经炎症并恶化预后。然而，肠道微生物群如何调控 DC 功能以影响 Treg 应答及脑屏障炎症，目前仍不明确。
微生物代谢物可能介导上述免疫反应。色氨酸代谢产物是免疫稳态的核心调控因子，具有多样的免疫调控作用。细菌中的色氨酸酶可将饮食来源的色氨酸转化为吲哚（indole），而吲哚可激活芳烃受体（AHR）。AHR 作为一种转录因子，能够整合环境和微生物信号，从而调控屏障部位树突状细胞（DC）的功能及 T 细胞极化。AHR 还可通过胶质细胞调控中枢神经系统（CNS）炎症反应，并与缺血性脑损伤相关。
但目前尚不清楚微生物群来源的 AHR 配体是否直接塑造影响卒中严重程度的免疫应答。这一问题可能不仅限于卒中，因为已有研究发现，微生物群依赖的免疫调控参与了实验性自身免疫性脑脊髓炎以及神经退行性疾病模型的发生发展。
因此，在这项研究中，研究团队探索了在缺血性卒中，肠道微生物色氨酸代谢是否通过 AHR 介导的肠道免疫应答调控将肠道微生物群与卒中结局联系起来。
研究团队发现，在小鼠和人类患者中，编码色氨酸酶 A（tnaA）的大肠杆菌（E. coli）以及微生物来源的吲哚，均与重度卒中相关。产吲哚的大肠杆菌通过 CD11c+ 细胞（主要是树突状细胞）中的 AHR 加重缺血性损伤。
树突状细胞（DC）中 AHR 的缺失，或药物抑制 AHR，可保护肠道 1 型常规树突状细胞（cDC1），促进具有免疫调节和迁移功能的树突状细胞状态，并与脑膜中调节性 T 细胞（Treg）增加及缺血性脑损伤减轻相关。AHR 的抑制进一步增强了 CD11b- CD103+ cDC 从肠道向脑膜的迁移，而 Treg 耗竭则消除了 AHR 抑制带来的神经保护作用。此外，严重卒中患者来源的肠道微生物组可在小鼠中重现相应的免疫表型，但在树突状细胞特异性 AHR 缺陷小鼠中，其有害效应被减弱。
研究团队进一步证实，在缺血性卒中患者中，编码 tnaA 的细菌富集与不良预后相关，且在具有卒中风险因素的个体中也观察到类似现象。
该研究的核心发现：
微生物色氨酸通过树突状细胞中的 AHR 信号通路加重卒中；
AHR 缺失促进肠道树突状细胞的调节和迁移程序
AHR 抑制可增强肠道来源的树突状细胞向脑膜的迁移；
编码 tnaA 的细菌与卒中患者预后不良相关。
总的来说，这些发现揭示了一条肠道微生物-AHR信号轴，该信号轴在脑损伤前调控肠道免疫反应，将肠道微生物色氨酸代谢与缺血性脑损伤的严重程度联系起来，并强调了肠道微生物色氨酸代谢是一个可干预的治疗靶点。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01115-3
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