上海
“吃了十几年抗病毒药，每次复查血液里病毒都‘查不到’，医生为什么还是不让停药？”这是许多慢性乙肝患者共同的困惑。华中科技大学同济医学院附属同济医院开展的系列研究给出了答案：血液中病毒被压制，并不等于体内乙肝病毒被清除；只要乙肝表面抗原还在，肝细胞内的病毒复制模板就仍然存在，而免疫系统却对这些残留病毒信号“无动于衷”。一旦停药，病毒极易卷土重来。因此，如何调动宿主特异性的抗病毒免疫应答实现乙型肝炎病毒的持续控制，是实现成功停药的关键策略。
近日，同济医院感染科吴迪副教授、宁琴教授与严伟明研究员团队，在国际肝病学领域权威期刊《临床与分子肝病学》（Clinical and Molecular Hepatology）在线发表研究成果。陈昱颖、吴婷博士为论文共同第一作者。该研究系统评估了靶向先天免疫与适应性免疫的联合治疗策略，为慢性乙型肝炎功能性治愈探索提供了新的临床证据。
我国慢性乙肝病毒感染者约7000万。目前临床常用的口服核苷（酸）类似物，能够把患者血液中的HBV DNA压至检测不到的水平，但肝细胞内的病毒复制模板——共价闭合环状DNA（cccDNA）仍然存在，乙肝表面抗原持续产生，停药后病毒易反弹。
医学界把表面抗原持续消失，即“功能性治愈”，作为比“病毒检测不到”更理想的治疗终点。研究显示，达到功能性治愈的患者，肝硬化、肝癌的发生风险将显著降低。如何在抗病毒治疗基础上进一步调动患者自身免疫、主动清除残留病毒，一直是慢乙肝治疗领域的关键难题。
如何调动长期处于“免疫耐受”状态的机体免疫应答？研究团队设计了一套“组合拳”：在原有核苷（酸）类似物持续压制病毒复制的基础上，联合使用Toll样受体7（TLR7）激动剂激活患者先天免疫应答，同时联用抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体，解除T细胞免疫抑制、恢复抗病毒T细胞功能，多管齐下。
这项研究依托OCEANcure05随机对照临床试验，纳入24名病毒复制已被有效控制的慢乙肝患者，随机分为三组：核苷（酸）类似物单药组、核苷（酸）类似物联合TLR7激动剂双联组、核苷（酸）类似物联合TLR7激动剂及抗PD-L1抗体三联组。
治疗24周后，三联组患者乙肝表面抗原下降幅度显著优于其他两组，HBV RNA下降同样更加显著。但在观察期内，所有患者均未实现表面抗原转阴（即功能性治愈）。安全性方面，三联组有5例患者出现无症状的1级甲状腺功能异常，随访期内自行恢复。
作为一项小样本探索性研究，该研究的核心价值在于：用严谨的随机对照设计同时验证先天免疫激活与适应性免疫解除抑制两条路径的协同效应，为慢乙肝功能性治愈探索提供了一种区别于“终身抗病毒”的新策略。
对于已坚持抗病毒治疗多年的患者，这意味着未来有了“摆脱终身服药”的更多可能。研究团队透露，目前正在推进更大规模的优化方案临床试验，以期中国研究证据早日转化为更广泛的临床获益。
（记者：陈诗怡，通讯员：邓国欢）
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