上海有机所陈以昀团队在邻近激活光催化药物调控研究中取得阶段性进展

导读

中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室陈以昀研究员团队在邻近激活光催化药物调控研究领域取得阶段性进展。团队近年来围绕生物正交光催化脱硼羟基化反应，提出并建立了邻近激活光催化药物调控（Proximity-Activated Photocatalytic Pharmacology）这一新的研究概念与方法体系，并受邀对相关研究进展进行系统总结。该研究体系以空间定位的光催化剂为核心，通过限定光催化反应发生的位置，进而将小分子药物的释放和作用范围限制在特定的细胞、亚细胞区室及神经环路中。相关成果发表于国际化学综述期刊Accounts of Chemical Research（Acc. Chem. Res.2026, DOI: 10.1021/acs.accounts.6c00470）。

生物体内许多重要的信号转导和生理活动发生在亚微米尺度的局部微环境中。2026年诺贝尔生理学或医学奖授予光遗传学领域的开创性工作，再次凸显了利用光实现生命过程精准时空调控的重要价值。光遗传学通过将光敏蛋白与遗传编码相结合，使研究人员能够以高时空分辨率调控神经元活动，推动了神经科学研究的发展。然而，光遗传学主要通过天然或工程化光敏蛋白实现调控，而结构丰富、作用机制多样的小分子药物并不属于其直接调控对象。传统药理学主要依赖小分子药物在体内扩散，难以将药物作用严格限制在特定的细胞或亚细胞区域；近年来发展的光化学去笼技术虽然能够通过光激活小分子药物，但仍面临光毒性、活性氧非特异性损伤以及药物作用空间定位不足等问题。由此产生了一个重要的化学生物学问题：能否将光遗传学所展现的时空精准性拓展至结构丰富的小分子药物，使药物不仅能够被光控制“何时发挥作用”，还能够被限定在特定的细胞、亚细胞区室乃至神经环路中发挥作用？

Christopher J. Chang课题组基于脱硼羟基化反应，发展了一系列活细胞内高选择性的过氧化氢荧光成像方法。在这些方法中，经有机硼酸酯基团保护的失活荧光探针进入过氧化氢存在区域后发生脱硼羟基化，从而恢复荧光信号。受这一“局部化学环境触发去保护”的设计思想启发，陈以昀团队将传统光化学药物调控中“优化光敏药物本身”的思路转向“精准定位光催化剂”。该策略利用定位于特定亚细胞结构或神经末梢的光催化剂，在可见光激发下通过单电子转移（SET）过程活化分子氧，产生超氧阴离子自由基（O2•⁻）及过氧化氢（H2O2）。由于这些短寿命活性物种可被细胞内抗氧化体系快速清除，其有效作用范围受到催化剂空间位置和细胞内微环境的共同限制，从而在光催化剂周围形成局部的“邻近激活区”。经有机硼酸酯基团保护的药物前体进入该区域后，可发生脱硼羟基化并释放活性药物，由此实现空间选择性的局部药理调控。该策略以可见光为驱动，在需氧条件下工作，并采用不同于以单线态氧为主要活性物种的光化学去笼机制，为在活体微环境中实现时空可控的局部药理干预提供了新的化学手段（图1）。

图1 邻近激活光催化药物调控策略及作用机制示意图

团队首先建立了细胞尺度的可见光催化小分子释放体系。利用生物相容性良好的有机光催化剂和抗坏血酸钠，在活细胞中实现了生物正交脱硼羟基化，并进一步在小鼠急性脑片中实现神经元电活动的时空调节（Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 561–565）。这一工作验证了利用可见光驱动生物正交脱硼羟基化实现小分子局部释放的可行性，为后续建立邻近激活光催化药物调控体系奠定了基础。

在此基础上，团队进一步将光催化中心从细胞整体限定至特定亚细胞区室，包括细胞核、线粒体、内质网和细胞膜等。通过将荧光素光催化剂与SNAP蛋白相结合构建杂合蛋白SNAP-FL，实现了不同细胞器内的局部药物释放。研究发现，同一药物在不同亚细胞区室中可产生不同的细胞毒性效应，并进一步揭示了传统整体给药难以分辨的内质网应激效应（ACS Cent. Sci.2024, 10, 163–175）。这一研究表明，通过改变光催化剂的空间位置，可以进一步调控小分子药物发挥作用的亚细胞位置。

随后，团队进一步发展了基于12 kDa微型光酶miniSOG的全遗传编码光催化平台。该体系利用miniSOG内源结合的黄素单核苷酸（FMN）辅因子驱动光化学反应，无需外加光催化剂和还原剂，从而实现了由遗传编码介导的光催化剂精准定位。利用这一平台，团队能够在数分钟内诱导线粒体局部去极化，并通过核定位miniSOG实现表观遗传调节分子的局部释放，进而实现对核内m6A甲基化水平的光控调节（Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, e15137）。

在此基础上，团队进一步将邻近激活光催化药物调控拓展至神经环路尺度。研究人员利用腺相关病毒将膜锚定型SNAP-FL光催化平台定向表达于听皮层—外侧杏仁核投射末梢，通过毫秒级光刺激，在特定神经末梢局部释放巴氯芬，激活突触前GABAB受体并抑制神经递质释放。进一步地，团队在自由活动小鼠中实现了细胞类型特异性的光催化药理调控：将光催化平台限制于NaV1.8⁺伤害感受神经元并局部释放巴氯芬，可显著减少组胺或氯喹诱导的抓挠行为，同时抑制脊髓背角浅层c-Fos的表达。相比之下，对外周感觉神经元进行非选择性药物释放则未产生相同效果。上述结果表明，邻近激活光催化药物调控能够将小分子药物的作用限定于特定细胞类型和神经环路，为解析药物作用机制及神经环路功能提供了新的研究工具（ACS Cent. Sci.2024, 10, 163–175）。

通过上述研究，团队逐步建立了从细胞、亚细胞区室到神经末梢和神经环路的多尺度邻近激活光催化药物调控体系，实现了从“局部药物释放”到“空间精准药理调控”的逐步拓展。该体系将有机光化学、生物正交化学与神经科学相结合，以空间定位的光催化剂为核心，将光控体系的时空调控能力与小分子药物的结构和功能多样性相结合，为解析药物在特定空间位置的作用机制，以及开展时空可控的局部药理干预提供了新的化学生物学工具（图2）。

图2 邻近激活光催化药物调控的多尺度研究体系：从细胞和亚细胞区室到神经末梢和神经环路

该综述由上海有机所博士研究生张海鹏、国科大杭州高等研究院硕士研究生王修雨共同完成（共同第一作者），上海交通大学基础医学院徐天乐教授参与神经科学相关内容的撰写与修改，陈以昀研究员为通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、上海市东方英才计划（领军项目）、中国科学院青年创新促进会以及临港实验室项目的支持。

论文题目：Proximity-Activated Photocatalytic Pharmacology: From Subcellular Compartments to Neural Circuits.

Acc. Chem. Res.2026, DOI: 10.1021/acs.accounts.6c00470.

Haipeng Zhang⊥, Xiuyu Wang⊥, Tian-Le Xu, Yiyun Chen*

陈以昀课题组主页：

来源：上海有机所