HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗模式的演进

激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）是转移性乳腺癌（MBC）最常见的分子亚型，近年来其治疗格局发生了深刻变革。临床实践已从传统序贯内分泌治疗和化疗的模式，逐步转向包含分子靶向药物、抗体药物偶联物（ADC）的个体化策略，并日益重视患者的生活质量。一项发表于《American Society of Clinical Oncology educational book》的综述系统梳理了HR+/HER2- MBC领域的最新循证证据与临床实践考量，覆盖一线内分泌靶向治疗、进展后生物标志物指导的靶向治疗以及ADC应用等内容，为临床诊疗提供了全面的参考[1]。本文将对该研究进行解读，以飨读者。

一线治疗基石：

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗是目前HR+/HER2- MBC的一线标准治疗方案。当前已获批的三款CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）在联合芳香化酶抑制剂（AI）的一线III期研究中，均一致显示出无进展生存期（PFS）获益，风险比（HR）为0.54~0.57，中位PFS较单纯内分泌治疗延长10~14个月，但总生存期（OS）获益与安全性特征存在差异：例如瑞波西利联合AI在一线治疗中的中位OS达63.9个月，较对照组的51.4个月显著延长（HR=0.76，P=0.008）；阿贝西利联合AI显示出临床意义的OS改善（66.8个月 vs 53.7个月，HR=0.80），但未达到统计学显著性（P=0.066）；哌柏西利联合AI的III期研究未显示OS获益（HR=0.96，P=0.34），研究者认为可能与对照组进展后更高的CDK4/6i使用率（27% vs 12%）有关。

此外，安全性特征是个体化治疗的重要依据：哌柏西利的3~4级中性粒细胞减少发生率较高（50%~66%），但感染风险低，胃肠道反应轻微，停药率低；瑞波西利血液学毒性与哌柏西利相近，但存在QT间期延长与肝毒性风险，需定期监测心电图与肝功能；阿贝西利中性粒细胞减少发生率较低，但胃肠道反应更突出，腹泻发生率约81%（3~4级约10%），同时静脉血栓栓塞风险更高，停药率相对更高。

进展后精准治疗：

生物标志物导向的个体化治疗策略

在HR+/HER2- MBC中，一线CDK4/6i联合AI治疗的中位PFS约为25~28个月。疾病进展后，若患者未出现内分泌耐药，应基于生物标志物检测结果选择更换内分泌治疗联合或不联合靶向药物。而全面的分子谱检测已成为当前晚期乳腺癌诊疗的基础，通过识别可作用的靶点，实现个体化治疗。

1.PIK3CA突变

PIK3CA突变在HR+/HER2- MBC中的发生率约为35%~40%，并且与更短的PFS和OS相关。CAPItello-291研究纳入存在PIK3CA/AKT1/PTEN通路基因改变的患者，结果显示卡匹色替尼联合氟维司群较氟维司群单药显著延长PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者的中位PFS（7.3个月vs3.1个月，HR=0.50，P<0.001），其更广的靶点覆盖范围为AKT1、PTEN改变的患者提供了治疗选择。此外，针对PIK3CA突变内分泌耐药人群的INAVO120研究显示，伊那利塞联合内分泌治疗与哌柏西利的三联方案较对照组显著改善了患者的中位PFS（15.0个月 vs 7.3个月,HR=0.43,P<0.001）与中位OS（34.0个月 vs 27.0个月，HR=0.67，P=0.02），为高危人群的治疗提供了新思路。

2.ESR1突变

ESR1突变是在芳香化酶抑制剂治疗中产生的获得性突变，其在原发肿瘤中罕见，因此推荐在疾病复发或进展时常规采用血浆ctDNA检测。口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）是针对该突变的核心治疗药物。EMERALD研究显示，对于ESR1突变的患者，Elacestrant较内分泌治疗显著改善了患者的中位PFS（3.8个月vs1.9个月，HR=0.55，P=0.0005），且获益仅见于ESR1突变亚组。而新一代口服SERD依仑司群具有中枢神经系统穿透性，EMBER-3研究显示其在ESR1突变人群中较标准内分泌治疗改善了PFS（5.8个月 vs 3.8个月，P<0.001），更新数据也显示出中位OS获益（34.5个月 vs 23.1个月,HR=0.60，P=0.0043）。

3.胚系BRCA突变

对于存在胚系BRCA1/2突变、内分泌治疗不再获益的患者，PARP抑制剂是重要的治疗选择。EMBRACA研究显示，他拉唑帕利较化疗显著改善患者的PFS（8.6个月vs5.6个月，HR=0.54，P<0.001）。

内分泌耐药后的治疗新格局：

抗体药物偶联物

随着内分泌耐药的发生，HR+/HER2- MBC的治疗逐步进入后线阶段。既往后线治疗以单药化疗为主，疗效有限且毒性累积，严重影响患者生活质量。ADC的出现彻底改变了这一格局，在提升疗效的同时优化了耐受性特征。

1.靶向HER2的ADC

德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向HER2的ADC，为HER2低表达乳腺癌患者带来了治疗突破。DESTINY-Breast04研究纳入既往接受过1~2线化疗的HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH阴-）MBC患者，结果显示，在HR+/HER2低表达患者中，T-DXd较医生选择的化疗显著延长中位PFS（10.1个月vs5.4个月，HR=0.51，P<0.001），同时显著改善中位OS（23.9个月vs17.5个月，HR=0.64，P=0.003），且获益与既往是否接受过CDK4/6i治疗无关。

安全性方面，间质性肺病（ILD）/肺炎是T-DXd需要重点关注的不良事件，研究中任何级别ILD发生率约为12.1%，因此在临床治疗过程中需保持长期警惕，早期识别、及时停药并启动糖皮质激素治疗是管理关键。

2.靶向TROP2的ADC

戈沙妥珠单抗（SG）是靶向TROP2的ADC，III期TROPiCS-02研究纳入既往接受过2~4线化疗、且既往接受过CDK4/6i治疗的HR+/HER2- MBC患者，结果显示SG较医生选择的化疗显著延长患者的中位PFS（5.5个月 vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）与中位OS（14.4个月 vs 11.2个月，HR=0.79，P=0.020）。

另一款TROP2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）的III期TROPION-Breast01研究，纳入既往接受过1~2线化疗的内分泌耐药患者，结果显示Dato-DXd较化疗显著延长中位PFS（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，P<0.0001）。值得关注的是，TROPION-Breast01研究中未显示出OS的统计学差异，这可能与后续治疗中ADC用药情况的不均衡有关。安全性方面，Dato-DXd的3级以上不良事件发生率低于化疗，且ILD发生率（3.3%）相对更低。

小结

在当前临床实践中，HR+/HER2- MBC的治疗已进入精准化、多元化的新时代。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗仍是一线治疗的基石，药物选择需结合OS证据、安全性特征与患者个体因素综合判断。疾病进展后，基于生物标志物的分子分型是后续治疗的核心依据，PIK3CA、ESR1、胚系BRCA等靶点的检测与对应靶向药物的应用，可进一步延长内分泌治疗的窗口期。而ADC药物的崛起重塑了内分泌耐药后的治疗格局，为患者带来了生存获益与生活质量的双重改善。然而随着治疗选项的增多，临床决策的复杂度也持续提升。临床实践中需将循证医学证据、肿瘤生物学特征与患者个体化需求相结合，同时平衡疗效、毒性与生活质量，并关注治疗可及性与支持治疗的保障，从而进一步为患者提供高质量的个体化诊疗服务。

参考文献：

[1]Sara Soliman et al. Evolving Treatment Paradigms in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor 2–Negative Metastatic Breast Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book 46, e520518(2026).

审批编号：CN-194806

有效期至：2027-09-22

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撰写：Sineike

审校：River

排版：Zelda

执行：Zelda

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