Nature：颅骨骨髓竟是中枢神经系统免疫前线

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本文转载自公众号丁香学术（微信号：dingxiangxueshu） 作者：丁香学术。

中枢神经系统曾长期被贴上「免疫豁免」的标签，适应性免疫系统究竟如何监视大脑，一直是神经免疫学里的灰色地带。这个盲区直接关系到脑肿瘤、神经退行性疾病等疾病的免疫治疗能否找到新入口。近日，美国圣路易斯华盛顿大学 Jang Hyun Park 和 Jonathan Kipnis 研究团队在Nature在线发表题为「Functional role of skull lymphoid structures in CNS immunosurveillance」的研究论文。他们发现，小鼠颅骨骨髓内部并非单纯的造血车间，而是驻扎着具有生发中心样特征的淋巴样结构，能够识别中枢神经系统来源的抗原，并参与脑肿瘤的免疫防御。

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https://doi.org/10.1038/s41586-026-10951-4

长期以来，头骨被当作保护大脑的钙化外壳，颅骨骨髓也只是负责造血。但研究团队用组织透明化和全组织免疫荧光重新描绘了这幅图像：在小鼠后颅的枕骨和顶间骨骨髓深处，滤泡辅助性 T 细胞（T follicular helper，TFH）、滤泡树突状细胞（follicular dendritic cell，FDC）和生发中心样 B 细胞聚集成簇，其组织程度与外周淋巴器官相当。颅骨骨髓不是一个被动的支架，而是具备主动免疫监视能力的微环境。

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颅骨骨髓里长出了类淋巴器官结构

这些结构的分布并不均匀。单细胞 RNA 测序覆盖颅骨、胸骨骨髓和硬脑膜后发现，颅骨骨髓中存在表达 PD-1、CXCR5、BCL6 和 IL-21 的TFH细胞群；流式细胞术进一步显示，这一细胞群在颅骨骨髓中的比例显著高于胸骨和股骨骨髓。全组织成像则把TFH细胞与B细胞在特定颅骨区域形成的三维簇状结构直接呈现出来，而板障静脉通道和骨缝等区域并不存在类似的免疫组织。

功能验证的关键在于局部干预。研究团队把抗 CD40L 抗体包埋进头皮下水凝胶，只阻断颅骨骨髓区域的 CD40L 信号，结果发现生发中心样B细胞和抗体分泌细胞在颅骨骨髓中特异性减少，胸骨骨髓、硬脑膜和脾脏却基本不受影响。同样的阻断剂注射到外周 flank，也无法改变颅骨骨髓的免疫状态。scBCR-seq 进一步显示，这些生发中心样B细胞和抗体分泌细胞存在克隆扩增和体细胞高频突变，部分克隆为颅骨骨髓所特有。

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脑内抗原沿脑脊液 - 颅骨通道被免疫监视

抗原来源的追踪实验提供了更直接的证据。研究团队利用腺相关病毒在神经元表达模型抗原卵清蛋白，观察到抗原沿脑脊液引流路径进入颅骨骨髓，并激活局部抗原特异性T细胞和B细胞。Aqp4 敲除小鼠因胶质淋巴系统受损，抗原摄取和免疫应答同步下降，说明脑内抗原确实通过脑脊液-颅骨通道被免疫系统感知，而不是通过手术创伤或全身播散造成的假象。

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局部增强颅骨免疫可延长脑瘤小鼠生存

同样的免疫结构在脑肿瘤模型中展现出了治疗价值。CT2A 胶质瘤模型里，用抗 CD40L 水凝胶阻断颅骨骨髓淋巴样结构会显著缩短小鼠生存期；而局部使用 CD40 激动剂、IL-21 和 IFNγ 的三联疗法则能延长生存。值得注意的是，单独局部使用 CD40 激动剂反而会加速小鼠死亡，只有与 IL-21 和 IFNγ 联用才产生抗肿瘤效果。该疗法在 B 细胞缺陷或抗体分泌细胞耗竭的小鼠中失效，说明其依赖 B 细胞应答；在缺乏经典次级淋巴器官的动物中仍能起效，只是反应幅度弱于野生型小鼠。

颅骨骨髓因此从造血组织被重新定位为中枢神经系统免疫监视的前沿接口，头骨与大脑之间此前被低估的免疫通讯通道由此显现。这为理解神经免疫互作和开发脑部疾病局部免疫治疗提供了新的解剖学基础。

不过，研究目前仍以小鼠模型为主，人类颅骨骨髓淋巴样结构的功能和组织程度尚未得到验证；肿瘤位置、软脑膜侵犯程度以及不同疾病状态下的抗原引流路径差异，也可能限制发现的普适性。未来需要在人类中枢神经系统疾病样本中进一步确认这些机制。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10951-4

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