AI蛋白质设计进入动态时代，北大复旦清华团队提出全新模型PhiFold！

智猩猩AI整理

论文作者投稿

过去几年，人工智能正在以前所未有的速度改变生命科学。

从 AlphaFold 在蛋白质结构预测领域取得突破，到 RFdiffusion 等生成式 AI 模型能够从头创造自然界中未曾出现的蛋白质结构，AI 正逐步实现从“理解蛋白质结构”到“创造全新蛋白质”的跨越。

然而，当 AI 已经能够设计蛋白质的三维形状，一个更加深刻的科学问题随之浮现：我们能否不仅设计蛋白质“长什么样”，还能进一步设计它“如何运动”？

事实上，蛋白质并不是静止的分子机器。

在真实的生命系统中，蛋白质始终处于复杂的动态变化之中。

酶通过局部构象开合参与底物识别与催化过程，受体依赖构象变化与协同运动传递生物信号，而一些潜在的药物结合口袋，甚至只有在特定动态构象下才会短暂暴露。

这些现象揭示了一个重要事实：蛋白质的生物学功能，不仅简单取决于它具有怎样的三维结构，更与其构象波动、集体运动及动态响应能力密切相关。

然而，当前的AI 蛋白质生成模型仍以静态三维结构为核心设计目标。

即使能够生成几何合理、结构稳定的蛋白质骨架，也难以直接保证它具备符合预期功能需求的动态特征。

这意味着，从“生成合理结构”迈向“设计预期动态行为”，正在成为 AI 蛋白质设计值得探索的重要方向。

近日，来自北京大学、复旦大学和清华大学的联合研究团队发布蛋白质动态设计模型PhiFold（Towards Dynamic Protein Design with Physics-Structured Covariance Modeling），在统一生成框架中实现前向动态预测与反向动态设计，为这一挑战提供了新的解决思路。

与传统的静态骨架生成方法不同，PhiFold 将蛋白质结构生成与近稳态动力学统计建模整合到同一框架，使 AI 在生成全新蛋白质骨架的同时，能够预测不同残基的局部柔性、集体协同运动以及残基间的动态关联。

图 1｜静态结构设计与动力学引导设计对比示意图

更值得关注的是，PhiFold 不仅能够描述蛋白质的运动特征，还能够通过可微梯度引导，在结构生成过程中定向调节指定区域的柔性或刚性。

这意味着，动力学特征不再只是蛋白质设计完成后需要预测和评估的结果，而开始成为能够直接影响蛋白质生成的设计条件。

从设计蛋白质的“形状”，到探索设计蛋白质的“运动特征”，PhiFold 为下一代动力学引导的蛋白质生成模型提供了一条新的技术路径，也为未来面向动态功能的分子智能设计打开了新的研究空间。

01

超越静态结构：

AI如何学习蛋白质的运动规律？

既然蛋白质功能离不开动态行为，为什么不直接让 AI 学习分子动力学轨迹，再将其用于生成式设计？

传统分子动力学（Molecular Dynamics，MD）可以在原子尺度追踪分子随时间变化，为研究构象波动和分子相互作用提供工具。

但大规模、长时间模拟往往计算昂贵，尤其对复杂体系和稀有构象转换更是如此。

近年来，生成模型开始学习 MD 数据，生成构象集合或时间相关轨迹，以提升分子运动建模和采样的效率。

然而，对面向近稳态运动特征的蛋白质设计而言，完整轨迹未必是最合适的学习对象。

MD 轨迹具有随机性与路径依赖性：即使热力学条件相同，不同初始速度或随机种子也会产生不同轨迹；充分采样后，它们却可能反映同一平衡构象分布。

这种差异也意味着，不能仅凭某一条轨迹推断蛋白质的全部动态特性。

换言之，单条轨迹只是动态行为的一次随机实现，并不等于运动规律的全部。

逐帧生成需要学习高维构象变化和大量路径特异性细节；这对于时间演化研究很重要，但对近稳态柔性与协同运动的早期设计任务，这会引入并非必需的建模复杂度。

面对这一挑战，PhiFold 选择了一条不同的技术路线：

不再将逐帧生成运动轨迹作为目标，而是直接学习不同轨迹背后共享的近稳态运动统计规律。

图 2｜从随机动力学轨迹到物理结构化运动表示：PhiFold的核心思路

具体而言，PhiFold 采用“残基位移协方差（Residue-Displacement Covariance）”作为描述蛋白质近稳态动力学的核心表示。

这一二阶统计量能够同时刻画不同残基的波动幅度、运动方向以及残基之间的协同变化，从而在不显式生成完整时间轨迹的情况下，保留蛋白质近稳态运动的重要统计特征。

与直接学习高维、随机且具有时间依赖性的完整轨迹相比，这种表示更加紧凑，也更适合与生成式结构设计过程相结合。

更重要的是，PhiFold 进一步将复杂的整体协方差分解为具有明确物理意义的组成部分，使局部柔性与集体运动能够被分别建模和控制。

从学习某一次具体的运动过程，到学习不同运动轨迹背后共享的统计结构，PhiFold 为动力学信息如何真正融入蛋白质生成式设计提供了一种新的研究思路。

02

PhiFold 的核心突破：

为蛋白质设计引入三个“运动旋钮”

如何让 AI 理解蛋白质复杂的运动规律，并将其转化为可解释、可控制的设计变量？

这并不容易。

对于包含 N 个残基的蛋白质，其三维位移协方差矩阵规模达到 3N × 3N，元素数量随蛋白质长度平方增长。

直接预测整张矩阵，不仅计算与学习负担较重，还会将局部柔性、集体运动和残基间耦合等不同物理因素混合在一起，难以解释和控制。

为突破这一瓶颈，PhiFold 提出物理结构化协方差建模（Physics-Structured Covariance Modeling）方法。

不再直接回归庞大的整体协方差矩阵，而是将复杂的运动统计分解为三个具有明确物理意义的组成部分，相当于为蛋白质引入三个可解释的“运动旋钮”。

图 3｜PhiFold 的物理结构化协方差建模框架

• 第一个旋钮：局部柔性——哪里容易运动？模型为每个残基预测三维局部协方差，不仅描述其波动幅度，还能够刻画不同空间方向上的运动差异。

• 第二个旋钮：集体运动——哪些区域会一起运动？通过低维表示提取多个残基协同变化的主要模式，以更加紧凑的方式描述蛋白质整体运动中的关联特征。

• 第三个旋钮：参与比例——每个残基在集体运动中扮演什么角色？模型为每个残基学习一个参与系数，用于调节其局部波动中分配给集体运动与局部运动的比例，从而刻画不同区域的动态差异。

真正关键的创新，不只是将复杂的运动统计拆解为三个物理因素，更在于如何将它们重新组合成有效的整体动力学表示。

PhiFold 通过归一化与方差校准，在相应满秩及正定条件下，从构造上保证整体协方差的正定性，并精确保留每个残基预测的局部协方差。

这意味着，模型在引入跨残基协同运动时，不会破坏已经设定的局部波动统计。

通过将物理约束直接融入模型表示与组装过程，PhiFold 实现了从高维动力学统计到紧凑、可解释运动表示的转变，为后续动力学引导的蛋白质生成提供了关键技术基础。

03

指哪儿，动哪儿：

区域柔性开始可控

如果说物理结构化协方差解决了 AI “如何理解和描述蛋白质运动”的问题。

那么 PhiFold 更值得关注的突破，在于进一步探索如何将这些动力学特征转化为能够直接影响蛋白质结构生成的设计条件。

换句话说，PhiFold 不再满足于预测一条蛋白质“哪里容易运动”，而是进一步尝试回答：

能否在生成蛋白质时，就指定哪些区域应该更加灵活，哪些区域需要更加稳定？

为实现这一目标，模型在预训练FoldFlow 骨架生成网络上接入动力学分支；训练时冻结骨架网络，并保持动力学分支与生成过程可微连接。

采样时，模型依据指定区域的柔性目标计算梯度，调整正在生成的骨架。

这与传统的“先生成结构、再预测动力学”形成了重要区别：

动力学不再只是生成结束后的评估结果，而是直接参与结构生成过程的优化信号。

图 4｜区域柔性的双向可控生成

实验结果验证了这一能力。

在长度为 100–300 个残基的生成蛋白质中，当模型以增强柔性为目标时，指定区域的RMSF 增加约 0.104–0.221 Å；当模型以增强刚性为目标时，目标区域RMSF降低约 0.025–0.101 Å。

研究团队还利用独立的GROMACS 全原子分子动力学模拟进行验证。

尽管不同模拟重复之间存在一定波动，多数样本仍保持了预期的柔性调节方向，进一步支持了模型设计结果的合理性。

这也揭示了 PhiFold 与传统动力学预测方法的本质区别：

传统方法侧重回答“生成的蛋白质将如何运动”，而 PhiFold 进一步探索“如何根据预期运动特征，反向引导蛋白质结构生成”。

04

12 项指标领先8 项：

生成结构时就能“预报运动”

PhiFold 不仅能够将动力学特征引入蛋白质生成过程，还需要回答一个关键问题：

AI 预测的运动统计，究竟能在多大程度上接近真实的分子动力学行为？

为验证这一能力，研究团队使用 ATLAS 数据集训练模型。

在测试阶段，研究团队生成不同长度的蛋白质骨架，并对 50 个符合可设计性标准的新生成蛋白质进行独立 GROMACS 模拟。

表1｜PhiFold与代表性动力学建模方法的性能对比。

研究团队将 PhiFold 与 MDGen、ANM、BioEmu 和 Str2Str 等代表性方法进行比较，评估覆盖局部柔性、残基间协同运动、构象分布以及动态接触统计等多个层面。

结果显示，PhiFold 在论文报告的 12 项评估指标中，有 8 项取得最佳成绩；尤其在构象集合层面的 6 项统一指标中，领先其中 5 项。

在衡量局部运动幅度恢复能力的 RMS 位移相关性指标上，PhiFold 达到 0.739，明显高于 MDGen 的 0.516 和 ANM 的 0.663，表明其能够更准确地恢复蛋白质不同区域的波动幅度。

在构象集合层面，PhiFold 同样展现出良好的统计一致性。

无论是不同残基的柔性分布、构象集合的整体波动范围，还是弱接触与瞬态接触等动态统计特征，模型均表现出较强的恢复能力。

PhiFold 的优势，恰恰在于将局部柔性、集体运动与残基参与比例等具有物理意义的因素融入建模过程，使生成的动力学统计同时具备数学一致性、物理可解释性与较好的预测精度。

05

千构象生成最高加速万倍：

PhiFold 实现亚微秒级采样

生成 1000 个蛋白质构象，需要运行 1000 次神经网络吗？

PhiFold 给出的答案是：不需要。

不同于需要反复执行神经网络推理的传统生成方法，PhiFold只需完成一次蛋白质骨架与协方差预测，便可基于学习到的近稳态运动统计，直接采样生成大量近似构象。

这种“一次预测、批量采样”的机制，将重复的神经网络生成过程转化为高效的概率采样，大幅降低了构象集合的生成成本。

表2｜千构象生成效率对比：PhiFold实现最高万倍量级加速

究竟能快多少？

在长度为 100–300 个残基的蛋白质测试中，PhiFold 的端到端均摊耗时仅为 1.89–1.97 毫秒/构象。

其生成效率相比 MDGen 提升约 30–50 倍，相比 BioEmu 提升约 280–1100 倍，相比 Str2Str 更达到约 7000–11000 倍，最高实现万倍量级加速。

更值得关注的是，在完成协方差预测后，PhiFold 继续扩展构象集合的增量采样耗时仅为 0.311–0.619 微秒/构象，实现了亚微秒级的近似构象采样。

PhiFold 的效率突破，并非单纯依赖更大的模型或更强的算力，而是来自对动力学表示与生成方式的重新设计：

先学习近稳态运动的统计规律，再以极低成本扩展构象集合。

这一高效采样机制，为蛋白质柔性分析、构象集合统计及早期分子设计筛选等应用提供了新的技术路径。

06

从 ProAR 到 PhiFold：

迈向分子动力学世界模型的持续探索

如果说 PhiFold 展示了 AI 从静态结构生成迈向动态功能设计的可能性，那么在其背后，是研究团队围绕“分子动力学世界模型（Molecular Dynamics World Model）”展开的持续探索。

所谓分子动力学世界模型，其核心愿景是让 AI 不仅能够理解分子当前的结构状态，还能够学习分子系统随时间演化的规律，预测不同干预条件下可能发生的动态变化，并进一步利用这些预测指导分子设计。

从理解分子如何运动，到预测分子如何演化，再到探索如何主动设计分子的动态行为，正是团队持续推进的研究方向。

此前，团队提出了概率自回归分子动力学模型ProAR（Probabilistic Autoregressive Modeling for Molecular Dynamics），相关成果被人工智能国际会议 AAAI 2026 录用。

图 5｜研究团队前期成果：首个分子动力学世界模型雏形ProAR。

ProAR 将分子动力学轨迹建模为逐步演化的概率过程，通过显式刻画构象变化的不确定性，并引入抗漂移采样机制，实现了可变长度的蛋白质动力学轨迹生成。

这一工作聚焦于分子动力学世界模型的一项基础能力：

学习分子状态随时间演化的概率规律，并生成具有时间关联性的动态轨迹。

而在最新提出的 PhiFold 中，团队进一步将研究重点从动力学轨迹生成拓展至动力学感知的蛋白质设计。

不同于 ProAR 对时间相关构象演化的建模，PhiFold 通过物理结构化协方差，联合生成蛋白质骨架与近稳态动力学统计，并将局部柔性作为可优化条件引入生成过程，使 AI 能够在设计新结构的同时，引导其特定区域呈现预期的运动特征。

从 ProAR 的“动态演化建模”，到 PhiFold 的“动力学感知设计”，两项工作分别探索了分子动力学世界模型所需的动态推演与可控生成能力，形成了相互补充的技术布局。

研究团队的近期目标，是推动 AI 从对分子静态结构的预测与生成，进一步走向对复杂分子动态行为的理解、推演和主动设计，为蛋白质变构调控、酶催化优化以及新型功能分子的智能设计提供新的技术路径。

关注+星标，获取AI前沿进展与开源一线动态