浙江
蛋白质的酰胺键裂解酶从头设计，长期是蛋白质工程领域的重大难题。2026年10月15日，诺奖得主、华盛顿大学David Baker团队完成题为 Computational design of metalloproteases 的研究，该工作依托 RFdiffusion 深度学习工具，从头搭建具备锌离子活性中心的金属蛋白酶，完成 135 组设计分子的实验验证，实现疾病靶标蛋白的可控切割和治疗蛋白的条件激活。
研究团队选用 RFD2‑MI 工具，围绕锌离子催化活性位点生成全新蛋白骨架，同步优化蛋白酶和底物的氨基酸序列，他们对比仅引入锌离子、锌离子搭配催化水的两种建模方案，锌‑水共建模的设计样本，取得了 88% 的底物切割成功率。135 个设计中整体 36% 的分子可以在目标肽键位置完成底物水解，晶体结构解析数据显示，部分设计的三维构象，和计算预测模型可以实现高度重合，Foldseek 与 BLAST 检索结果，证明这些全新蛋白不存在和天然蛋白的序列、折叠同源性。
多个高活性设计的动力学测试，记录到最高达 10¹⁰倍的肽键水解速率提升，定点突变与分子动力学模拟，捕捉到催化残基预组织程度，是拉开设计酶与天然金属蛋白酶活性差距的关键因素，他们对高活性变体 Zn45 实施 4 处位点替换，改造后的 Zn45_v2，催化参数可以对标部分天然金属蛋白酶，每一个活性位点能够完成超过 3500 次底物周转。
研究团队将这套设计管线用于疾病相关靶标，获得能够切割 TDP‑43、血清淀粉样蛋白 A、β 淀粉样肽的可编程金属蛋白酶，TDPn3 可以识别全长 TDP‑43 蛋白，并且在蛋白单体和寡聚体形式下，生成预期分子量的酶切产物，他们构建被酶切序列连接的掩蔽型细胞因子 Neo2‑M‑Z 和 EGFR 拮抗剂，设计的金属蛋白酶可以特异性解除分子的掩蔽状态，实现细胞信号通路的生物正交调控，这套可编程蛋白酶，也为治疗、生物技术、环境修复领域，提供全新的蛋白质工具。
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