Cell Mol Immunol｜陆前进团队揭示蛋白香叶基香叶基化调控B细胞与浆细胞的关键机制及其自身免疫治疗价值

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫病以自身抗体产生和B细胞耐受破坏为特征。现有疗法如贝利尤单抗、利妥昔单抗等对浆细胞靶向较弱，而骨髓中长寿命浆细胞可抵抗常规免疫抑制，是疾病复发和难治的重要原因。抗体分泌细胞（antibody-secreting cell, ASC）包括浆母细胞和长寿命浆细胞，需要强大的内质网和膜转运系统来大量合成、分泌抗体，因此对蛋白质折叠和分泌通路异常尤为敏感。甲羟戊酸（mevalonate，MVA）通路是一条存在于所有哺乳动物细胞中的核心代谢通路，以乙酰辅酶A为原料，经过一系列酶促反应，生成包括法尼基焦磷酸（farnesyl diphosphate，FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（geranylgeranyl diphosphate，GGPP）在内的多种具有生物活性的产物。临床常用的降胆固醇药物他汀类药物特异性靶向该通路上游的3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase，HMGCR），对下游胆固醇、FPP和GGPP的生物合成产生抑制。FPP和GGPP对于蛋白质的翻译后脂质修饰异戊二烯化至关重要，分别由胞质酶法尼基转移酶（farnesyl transferase，FTase）和香叶基香叶基转移酶（geranylgeranyl transferase，GGTase）催化，促进蛋白法尼基化和香叶基香叶基化，进而影响蛋白质的亚细胞定位、蛋白质-蛋白质相互作用、稳定性以及运输，但能否通过干预蛋白的异戊二烯化修饰用于浆细胞介导的自身免疫病的治疗尚不清楚。

近日，中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）陆前进教授团队在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为Geranylgeranylationis required for B cell proliferation and plasma cell survival—implications for autoimmune therapy的研究论文，揭示MVA通路依赖的蛋白质香叶基香叶基化在B细胞增殖和浆细胞存活中的关键作用及机制。该研究是继2026年3月于Nature发表论文揭示角质形成细胞中MVA通路中间代谢物FPP作为内源性警报素增强体液免疫【 1】 （）、2026年5月于Immunity发表论文揭示MVA通路中间代谢物GGPP调控滤泡辅助性T（T follicular helper，Tfh）细胞分化【 2】 （ ），该团队在MVA代谢免疫调控方向的又一成果，为靶向MVA代谢治疗SLE等难治性自身免疫病提供了新的实验基础与理论依据。

研究团队发现，临床常用的降胆固醇药物他汀类，尤其是亲脂性他汀（匹伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀），通过抑制GGPP生成诱导内质网应激及凋亡降低ASC比例并抑制IgG/IgM分泌。重要的是，他汀类药物在临床降胆固醇剂量达到的血药浓度下即可对人ASC产生抑制，GGTase II特异性抑制剂3-PEHPC可复制他汀对ASC的抑制效应。通过构建B细胞特异性Rabggta（编码GGTase II的特异性亚基RABGGTA）敲除小鼠（Rabggta-cKO）发现GGTase II缺失不影响小鼠稳态条件下外周B细胞发育和存活，但导致NP-KLH抗原免疫后小鼠脾脏生发中心B细胞、滤泡辅助性T细胞、NP特异性记忆B细胞和浆细胞以及NP特异性抗体的显著减少。在LPS刺激的T细胞非依赖模型中，Rabggta敲除同样导致浆母细胞和IgG3类别转换B细胞减少。机制研究显示，GGTase II缺失会损害B细胞激活、增殖和存活。Rabggta敲除B细胞在TLR4/TLR7-8刺激下增殖减少，细胞周期阻滞。转录组和代谢组分析提示胆固醇合成、钙离子结合、Wnt信号、线粒体氧化磷酸化等通路受损。此外，Rabggta敲除B细胞在BCR激活后线粒体功能下降、ROS升高、膜电位降低，且IL-4、CpG或抗CD40等第二信号无法有效挽救其存活。在IMQ诱导和pristane诱导的狼疮样小鼠模型中，B细胞特异性Rabggta敲除显著缓解疾病进展。在MRL/lpr自发狼疮小鼠中，阿托伐他汀和3-PEHPC治疗同样能够改善疾病症状。值得注意的是，阿托伐他汀和3-PEHPC未像环磷酰胺那样显著减少总B细胞，而是更偏好于耗竭ASC。体外实验中阿托伐他汀、匹伐他汀和3-PEHPC均降低SLE患者外周血单个核细胞中ASC的比例，而对B细胞亚群影响较小。

该研究揭示MVA通路-GGTase II轴在B细胞和ASC中的关键作用及机制，为靶向MVA代谢依赖的蛋白香叶基香叶基化治疗自身免疫病增添新的实验基础和理论依据，也为他汀类药物“老药新用”提供了新的实验证据。

中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）为论文第一作者单位和最后通讯作者单位，陆前进教授为最后通讯作者。中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）赵明教授为该论文的共同通讯作者，中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）王来助理研究员为该论文第一作者，中国医学科学院皮肤病医院（中国医学科学院皮肤病研究所）尹昊媛研究助理为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-026-01472-1

制版人：十一

参考文献

1.Ji, Z., et al., A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity.Nature, 2026. 652(8108): p. 209-219.

2.Wang, L., et al., Modulation of the mevalonate pathway by TCR engagement regulates T follicular helper cell generation in homeostasis and autoimmunity.Immunity, 2026. 59(7): p. 1911-1927.e12.

学术合作组织

（*排名不分先后）

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