广东
在罕见遗传病的世界里，许多疾病是在出生后才逐渐显露真容，而产前诊断往往如同雾里看花。Rauch-Steindl综合征（RAUST）就是这样，它由NSD2基因突变引起，临床表现高度异质，产前超声特征更是鲜为人知。近日，一项发表于《Human Mutation》的研究，纳入广东省 6 家医疗机构（广东省妇幼保健院、惠州市第一妇幼保健院、惠州市中心人民医院、东莞市长安医院、东莞市妇幼保健院、惠州市第一人民医院）的胎儿产前诊断病例，通过深度分析揭示了RAUST产前及产后表型特征，并探讨其基因型-表型相关性。
RAUST是一种常染色体显性遗传病，主要表现为生长迟缓、面部畸形、轻度骨骼异常以及心理行为问题。语言和运动发育迟缓往往难以通过后期康复完全弥补，对患儿的学习和社会生活造成长远影响。由于缺乏特异性的产前超声标志物，RAUST的早期诊断面临巨大挑战。
01
六个案例：产前超声的警示信号
该研究回顾性分析了6例RAUST胎儿，均因产前超声发现胎儿生长受限（FGR）或小于胎龄儿（SGA）而接受羊水全外显子组测序，最终确诊为NSD2基因变异。
研究中的所有RAUST胎儿均表现为早发型FGR，头围（HC）、双顶径（BPD）、腹围（AC）和股骨长（FL）等指标均显著落后于相应孕周。其中，双侧肾发育不良在2例胎儿（1/3）中被发现，这是此前RAUST中未曾报道过的产前超声特征。此外，1例胎儿还伴有室间隔缺损和右锁骨下动脉异常。6例胎儿中，1例遗传自患病的母亲。5例孕妇在产前诊断后选择了终止妊娠，1例（案例1）选择继续妊娠并分娩，孩子出生后表现身体、运动和语言发育迟缓。
02
从案例到文献：
产前与产后表型全景
结合文献回顾，36例有产前记录者中，75%存在超声异常。最常见的产前表现是FGR，其次是小头畸形、SGA、心脏异常、双侧肾发育不良和右锁骨下动脉异常。
产后表型方面，语言和运动发育迟缓最为常见，其次是智力障碍和身体发育迟缓。小头畸形和行为心理问题也较为常见。泌尿生殖系统异常在产后超声中占25.93%，包括隐睾、肾发育不良等。心血管异常占11.11%。可见RAUST累及多系统，语言运动延迟是核心。
03
基因型-表型相关性：
变异位置和类型与表型的关联
该研究进一步分析了NSD2变异位置、类型与表型的关系。错义变异更多与行为心理问题相关，截短变异则与语言运动延迟更密切。
该研究最重要的发现之一，是变异位置与严重程度相关。N端截短变异越靠近N端，胎儿生长受限越严重。但案例4中NSD2基因完全缺失，FGR并非最严重，提示可能存在其他补偿机制。更值得注意的是，C端截短变异即便落在蛋白PHD4功能域下游，没有直接破坏已知蛋白功能结构域异，也可能通过影响蛋白质空间构象和与组蛋白H3的相互作用而致病，拓展了对该基因截短变异致病机制的理解。
总结与展望：从产前诊断到精准管理
这项研究有两大亮点：
一、系统描绘了RAUST的产前表型，将FGR、小头畸形、双侧肾发育不良等纳入产前预警线索；
二、提出C端截短变异同样致病，拓展了对NSD2致病机制的认识。
广东省妇幼保健院医学遗传中心团队长期聚焦遗传性疾病，持续关注遗传病的产前特征，致力于积累基因型-表型关联证据，为产前遗传咨询及临床评估提供更扎实的参考依据。
专科联盟协作团队简介
撰稿：孔怡 研究生
排版：陈淑琪
审核：张彦 主任技师/医师
编辑：王东梅 副主任技师
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