国产流感疫苗首个海外孕妇大规模真实世界研究：超7.3万名孕妇数据带来新证据

孕妇是呼吸道传染病重点保护人群之一。流感病毒感染，或流感病毒与其他病原体合并感染，可能增加孕妇发生并发症和不良妊娠结局的风险[1, 10]。研究还显示，甲型流感病毒感染可能破坏合胞滋养层（Syncytiotrophoblast，图一蓝色部分，为胎盘最外侧的胎儿来源结构）细胞功能，通过改变滋养层分化、抑制β-hCG分泌以及损害胎盘屏障功能，影响母胎物质交换，进而增加不良妊娠结局风险[3]。

（图一：成熟胎盘及胎盘绒毛结构示意图，引用自[4]）

对于孕妇而言，及时接种适用的流感疫苗是预防流感的重要手段。《中国流感疫苗预防接种技术指南（2026—2027）》将孕妇列为优先推荐接种人群之一[5]。需要注意的是，不同产品说明书对孕妇接种的表述并不完全一致，实际接种应结合具体产品说明书和专业人员建议进行获益—风险评估。目前，国内针对具体流感疫苗产品的孕妇人群研究证据仍较有限，海外大规模真实世界研究可提供补充参考。

关于孕妇接种流感疫苗的获益与证据，我们在第27届DCVMN年会期间对话智利发展大学医学院拉斐尔·伊格纳西奥·阿劳斯·布拉利克教授（Dr. Rafael Ignacio Araos Bralic，下文简称拉斐尔教授）。他分享了智利国家免疫规划流感疫苗项目的实践经验，以及研究团队近期完成的一项大规模孕妇队列真实世界研究。本文将结合这次专访，梳理研究设计、主要发现及其公共卫生意义。

一、真实世界研究，让公众看到疫苗更完整、更接近日常应用的一面

在搞清楚什么是疫苗真实世界研究前，我们先来看看智利流感疫苗接种的国家实践经验。

拉斐尔教授在采访中介绍，智利国家免疫规划项目覆盖60岁以上老年人以及孕妇等重点人群，针对孕妇推荐接种流感疫苗已有约20年。研究估算，2013—2018年，智利针对儿童和老年人的流感疫苗接种项目每年避免了数万例流感相关疾病和上千例住院[6]。

2025、2026年，科兴连续两年通过公开国际招标，成为智利国家免疫规划流感疫苗项目的唯一供应商。拉斐尔教授提到，这一应用背景为开展大规模、连续性的真实世界评价提供了研究基础。研究团队利用智利全国电子接种记录及公共医疗保障系统相关健康数据开展孕妇队列研究，共纳入73,341名孕妇，其中53,892名接种了流感疫苗，接种率为73.5%。结果显示，与未接种者相比，接种流感疫苗与早产风险降低约25%、妊娠期平均延长约0.25周（接近2天）相关；研究同时未观察到非预期的安全性信号。

智利位于南美洲，流感流行具有明显的季节特征。既往研究显示，流感在当地造成了显著的住院和死亡负担；针对儿童和老年人的接种项目可避免大量流感相关疾病和住院[6, 7]。

（图二：孕妇接种流感疫苗，图片来源于AI生成）

在详细解读研究结果前，有必要先说明疫苗真实世界研究与注册临床试验的差别，以便更好地理解这项研究的价值与边界。

（图三：注册临床试验与真实世界研究的主要差异）

疫苗注册临床试验是评价疫苗免疫原性、有效性和安全性的关键环节。通过严格的入组标准、规范的研究流程和随机分组，临床试验能够尽可能减少混杂因素的影响，为疫苗获得注册批准提供重要依据。

然而，临床试验中的受试者通常经过一定筛选，与现实生活中的接种人群并不完全相同。真实世界中，接种者可能具有糖尿病、心血管疾病等基础疾病，也可能在年龄、社会经济状况、医疗资源利用和健康行为等方面存在差异。疫苗进入国家免疫项目后，其实际应用效果是否与注册临床试验结果一致，仍需要持续评价。

这正是真实世界研究（Real-World Study，RWS）发挥作用的地方。

真实世界研究通常利用日常医疗服务、电子健康记录、免疫接种登记系统、疾病监测网络和医疗保险数据库等现有数据，评价疫苗在实际应用环境中的有效性、安全性和公共卫生价值。与注册临床试验不同，真实世界研究能够覆盖更广泛的人群，并有机会观察长期健康结局和相对罕见的事件。

拉斐尔教授认为，对智利国家免疫项目实际使用的疫苗开展系统的科学评价，不仅有助于卫生部门评估免疫政策，也能为医生推荐接种提供证据，并通过透明的数据发布帮助公众理解疫苗在实际应用中的表现。

从这一角度看，国家免疫规划项目不仅是疫苗接种的组织体系，也可以成为持续生成公共卫生证据的重要平台。

二、孕妇群体是流感疫苗接种和研究关注的重点人群

妊娠是女性生命过程中一个特殊的生理阶段。随着妊娠进展，孕妇的免疫、心血管和呼吸系统会发生一系列适应性变化，以满足胎儿生长发育的需要。这些变化也可能使孕妇在面对某些感染性疾病时，面临不同于非妊娠人群的健康风险。

多国队列研究显示，孕妇群体存在一定的流感发病负担[2]。流感感染不仅可能引起发热、咳嗽、肌肉酸痛等常见症状，在部分孕妇中还可能导致肺炎、呼吸衰竭等严重并发症；严重感染引起的全身炎症反应、发热和其他生理变化，也可能对妊娠过程产生不利影响[1, 10]。

与此同时，新生儿出生的最初几个月，免疫系统仍处于发育阶段，尚不能像年龄较大的儿童和成人一样充分应对多种感染。由于6月龄以下的婴儿尚不能接种流感疫苗，如何在宝宝6月龄以前提供有效保护，一直是母婴公共卫生领域关注的问题[1]。

孕期接种流感疫苗，正是同时保护母亲和婴儿的一项重要策略。

有研究显示，孕妇接种灭活流感疫苗后，机体可以产生针对疫苗所含流感病毒抗原的特异性抗体。这些抗体不仅有助于降低母亲感染及发生相关并发症的风险，还可在孕期经胎盘传递给胎儿，使婴儿在出生后早期获得一定的被动免疫保护[8]。

世界卫生组织（WHO）建议孕妇每年接种季节性流感疫苗[9]。已有研究显示，孕期接种流感疫苗能够降低孕妇流感相关疾病风险，并为婴儿出生后的早期阶段提供一定保护[1, 8]。

因此，孕期流感疫苗研究关注的结局已不再局限于接种后的抗体水平，而是逐渐扩展到孕妇感染和住院、早产等妊娠结局，以及出生体重、新生儿健康状况等多个维度。

三、7万余名孕妇队列提供新的围产结局证据

拉斐尔教授重点介绍研究团队近期完成的一项真实世界全国孕妇队列研究。这项研究试图回答一个具有重要临床和公共卫生意义的问题：孕期接种流感疫苗，除了预防流感感染，是否会与更好的妊娠结局相关？

在研究设计上，团队按照孕周追踪疫苗接种情况和妊娠结局，并通过统计模型控制年龄、基础疾病、社会经济状况、地区和流感流行强度等潜在混杂因素，尽可能降低偏倚。研究将早产、妊娠时长和出生体重等系统中可较完整获取、且直接关系母婴健康的围产结局作为主要观察指标。

这项研究的价值不仅在于样本规模较大，更在于把评价范围从抗体水平和感染结局拓展到早产、孕周等直接关系母婴健康的围产结局，为理解孕期接种的潜在获益提供了新的真实世界证据。

四、早产风险降低25%：如何理解这一关联

这项研究观察到，孕期接种流感疫苗与早产风险降低约25%、妊娠期平均延长约0.25周。拉斐尔教授认为，这一发现具有一定的生物学合理性：接种流感疫苗可减少流感感染及其引发的炎症反应，可能有助于降低早产风险。既往系统综述也报告了妊娠期重症甲型H1N1流感与早产及胎儿死亡之间的关联[10]。早产通常指妊娠未满37周分娩，是新生儿死亡和疾病负担的重要原因之一[11]；早产儿还可能面临长期神经发育以及心肺代谢健康风险[12]。因此，寻找可干预因素一直是围产医学研究的重要方向。

因此，这项研究更适合作为评估孕妇接种流感疫苗潜在获益的重要补充证据，并为后续研究和公共卫生决策提供参考。

五、真实世界证据是建立公众疫苗信任的试金石

对于纳入国家免疫规划项目的疫苗而言，注册临床试验所提供的证据是重要起点，但并不是疫苗评价的终点。随着疫苗在真实世界人群中持续应用，新的问题也会不断涌现。在不同年龄和健康状况的人群中，疫苗是否具有相似的保护效果？在大规模接种后，是否出现临床试验中难以发现的罕见安全性信号？不同流感流行季节的疫苗效果是否存在差异？对于孕妇、老年人等重点人群，是否还存在其他值得关注的健康获益？

拉斐尔教授在采访中强调，公众最关心的是“我这种情况下”实际使用的疫苗表现如何。仅告知公众一款疫苗已经通过注册审评、符合质量要求，并不足以回答所有现实问题。因此，持续开展科学研究、公开研究结果，并在发现新的安全性信号时及时评估和沟通，是建立公众疫苗信任的重要基础。

除这项孕妇人群研究外，团队此前还开展了老年人群流感疫苗真实世界研究。两项研究关注的临床结局各有侧重：老年人群研究主要关注流感相关住院、重症等结局，孕妇人群研究则将早产、妊娠时长和出生体重等指标纳入评价范围。围绕不同重点人群和临床结局持续开展研究，有助于逐步形成更完整的流感疫苗真实世界证据和评价体系。

大规模真实世界研究提示，疫苗有效性和安全性评价不应局限于单一研究或某一时间点，而应贯穿疫苗研发、临床试验、获批后应用和长期监测的全过程。

疫苗真实世界证据是建立公众疫苗信任的试金石。

六、传统与新技术流感疫苗的未来5—10年

当前，全球已有传统鸡胚基质灭活裂解流感疫苗、细胞基质流感疫苗、重组流感疫苗，以及针对特定人群的高剂量和佐剂流感疫苗等不同产品类型。

在谈及未来5-10年流感疫苗发展趋势时，拉斐尔教授认为传统灭活裂解流感疫苗在发展中国家的公共卫生采购中短期内仍将发挥重要作用。其原因包括长期使用经验、生产和供应体系相对成熟、价格可负担，以及在现实公共卫生项目中具有实际应用价值。对于政府采购和国家免疫项目而言，疫苗技术的选择并不只是比较免疫原性或技术先进程度，还需要综合考虑有效性、安全性、质量稳定性、供应保障、接种可及性以及卫生经济学等因素。

与此同时，针对老年人等高风险人群，高剂量和佐剂流感疫苗等技术可能具有进一步发展的空间。这些产品通过不同方式增强免疫应答，有望改善部分特定人群的保护效果，但其广泛应用仍需要结合临床研究、真实世界证据、预算承受能力和供应条件综合评估。

从采访对话来看，未来流感疫苗技术的发展可能呈现两条并行路径。一方面，传统疫苗持续优化生产质量、供应能力和可及性，满足大规模公共卫生接种需求；另一方面，新技术和差异化产品围绕老年人及其他特定高风险人群不断发展，探索更有针对性的保护策略。

七、疫苗信任建立在公开证据之上

疫苗是现代公共卫生体系的重要组成部分，其价值不仅体现在预防单次感染，更体现在长期降低疾病负担、保护重点人群和改善人口健康水平。

智利国家免疫规划项目的实践表明，疫苗进入国家免疫项目后，仍然需要持续开展科学评价。疫苗在不同季节、不同年龄和不同健康状态人群中的实际表现，需要通过长期监测和真实世界研究不断补充证据。

拉斐尔教授谈到，2025、2026年，科兴连续两年成为智利国家免疫规划流感疫苗项目的唯一供应商，这是其参与当地公共卫生项目的重要实践背景。与此同时，围绕老年人、孕妇等重点人群开展真实世界研究，也为评价流感疫苗在不同人群中的实际表现提供了新的研究维度。

拉斐尔教授在采访中强调，建立公众信任不能仅仅依靠宣传，而应当依靠认真开展研究、公开研究结果，并如实说明研究发现和局限性。当公众能够看到与自身情况相关的科学数据，了解疫苗的实际效果以及研究尚未解决的问题时，科学沟通才更有可能把疫苗信任建立在理解和数据公开透明的基础上。

从智利国家免疫规划项目的实践，到未来更多国家开展疫苗真实世界研究，疫苗评价正在从关注免疫应答和感染预防，逐步扩展到更广泛的临床健康结局和长期公共卫生获益。

针对孕妇人群开展大规模流感疫苗真实世界研究，有助于积累母婴健康和长期应用证据，并让研究结果更好地服务于公共卫生决策。这是疫苗全生命周期评价中的重要一环。

参考文献

1. Olson SM, Dawood FS, Grohskopf LA, et al. Preventing Influenza Virus Infection and Severe Influenza Among Pregnant People and Infants. J Womens Health (Larchmt). 2024;33(12):1591–1598. doi:10.1089/jwh.2024.0893.

2. Azziz-Baumgartner E, et al. Incidence of influenza and other respiratory viruses among pregnant women: A multi-country, multiyear cohort. Int J Gynaecol Obstet. 2022;158(2):359–367. doi:10.1002/ijgo.14018.

3. Wang J, et al. Influenza A virus infection disrupts the function of syncytiotrophoblast cells and contributes to adverse pregnancy outcomes. J Med Virol. 2024;96(6):e29687. doi:10.1002/jmv.29687.

4. Calderon JH. Human Placenta Mesenchymal Stem Cells [master’s thesis]. New York Medical College; 2015. Figure 1. https://msl.nymc.edu/thesis/20150330CAL.pdf.

5. 中国疾病预防控制中心. 《中国流感疫苗预防接种技术指南（2026—2027）》. 2026. https://www.chinacdc.cn/jkyj/mygh02/jswj2026/202609/P020260902609797521311.pdf.

6. Jara JH, et al. Influenza Vaccine-Averted Illness in Chile, Guyana, and Paraguay During 2013–2018: A Standardized Approach to Assess the Value of Vaccination. J Infect Dis. 2025;231(Suppl 2):S133–S143. doi:10.1093/infdis/jiaf038.

7. Sotomayor V, Fasce RA, Vergara N, et al. Estimating the burden of influenza-associated hospitalizations and deaths in Chile during 2012–2014. Influenza Other Respir Viruses. 2018;12(1):138–145. doi:10.1111/irv.12502.

8. Munoz FM, Jamieson DJ. Maternal Immunization. Obstet Gynecol. 2019;133(4):739–753. doi:10.1097/AOG.0000000000003161.

9. World Health Organization. Influenza (seasonal). Updated February 28, 2025. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal).

10. Fell DB, Savitz DA, Kramer MS, et al. Maternal influenza and birth outcomes: systematic review of comparative studies. BJOG. 2017;124(1):48–59. doi:10.1111/1471-0528.14143.

11. Cao G, Liu J, Liu M. Global, Regional, and National Incidence and Mortality of Neonatal Preterm Birth, 1990–2019. JAMA Pediatr. 2022;176(8):787–796. doi:10.1001/jamapediatrics.2022.1622.

12. Luu TM, Rehman Mian MO, Nuyt AM. Long-Term Impact of Preterm Birth: Neurodevelopmental and Physical Health Outcomes. Clin Perinatol. 2017;44(2):305–314. doi:10.1016/j.clp.2017.01.003.

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撰写 | 杨景 中国科普作家协会会员、免疫学博士、疫苗科普作者（病毒性疫苗研发、疫苗临床研究方向）

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon