Cancer Res | 靶向ClpP，实现白血病细胞与免疫微环境“双重破局”

急性髓系白血病（AML）是一类进展迅速、治疗难度较高的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着靶向治疗的发展，AML的治疗手段不断丰富，但杀死白血病细胞，可能还不够。能否在抑制肿瘤细胞的同时，改善肿瘤微环境，让被“拖垮”的免疫细胞重新恢复活力？

近日，四川大学华西医院血液科、四川大学生物治疗全国重点实验室等团队在Cancer Research发表题为TargetingClpPRewires the Metabolic-Immune Axis in Acute Myeloid Leukemia的研究成果，揭示了靶向线粒体蛋白酶ClpP治疗急性髓系白血病（AML）的一种新机制。研究发现，ClpP激动剂不仅能够直接抑制白血病细胞，还可以通过降低白血病细胞的代谢负担，缓解肿瘤微环境中的缺氧和代谢竞争，从而帮助T细胞恢复功能。这一发现为ClpP靶向治疗AML以及与免疫治疗联合应用提供了新的研究思路。

一、为什么关注ClpP？

ClpP是一种定位于线粒体中的蛋白酶，正常情况下参与清除线粒体中的异常或受损蛋白，帮助维持线粒体内部的稳定状态。而AML细胞与正常细胞相比，对线粒体能量代谢，特别是氧化磷酸化具有更强的依赖性。因此，线粒体也成为近年来白血病治疗研究关注的重要方向。研究发现，ClpP在AML中呈现较高表达，而且随着疾病进展，其表达水平进一步升高。在复发或难治性AML中，也观察到了更高的ClpP水平。较高的ClpP表达还与较差的生存结局相关。

二、IMP125：让ClpP从“维持者”变成“攻击者”

基于这一思路，研究团队开发了ClpP激动剂IMP125。简单来说，正常情况下，ClpP像一个负责“质量管理”的系统，适度清理线粒体中的异常蛋白；而IMP125则可以进一步增强ClpP活性，使其对线粒体蛋白进行更强的清除。对于高度依赖线粒体功能的AML细胞而言，这种变化可能成为一种“负担”。研究显示，IMP125能够明显抑制AML细胞生长，其活性相比已有的ClpP激动剂ONC201明显增强。在37例初诊AML患者样本中，有24例表现出较好的体外药物敏感性，而且敏感患者的ClpP水平总体更高。在动物模型中，IMP125同样表现出较好的抗白血病作用，可以降低白血病负荷并延长生存时间；研究中的初步安全性评价也显示，该化合物在小鼠中具有较好的耐受性。到这里，ClpP激动剂似乎仍然是一种典型的“靶向杀伤”策略。但这项研究真正有意思的地方，发生在接下来的部分。

三、杀伤白血病细胞之外，IMP125还改变了“战场”

白血病细胞并不是孤立存在的。在肿瘤微环境中，白血病细胞会不断消耗氧气和营养物质，从而形成一种对免疫细胞并不友好的环境。研究团队发现，来自AML患者的T细胞本身就处于一种功能受损的状态：它们受到缺氧影响，能量代谢能力下降，抗肿瘤功能也随之减弱。可以把这一过程简单理解为：白血病细胞“抢走”更多的代谢资源→周围环境变得更加缺氧、贫乏→T细胞受到影响→T细胞难以充分发挥杀伤作用。这实际上形成了一种“恶性循环”。而IMP125带来的变化，并不只是直接杀伤AML细胞。研究发现，AML细胞中的ClpP水平高于T细胞，因此IMP125能够更显著地影响白血病细胞的线粒体代谢。随着白血病细胞的氧气消耗和代谢需求下降，局部微环境中的代谢竞争也得到缓解。换句话说，它不仅是在“攻击敌人”，也在改变敌人周围的环境。

四、T细胞重新获得“战斗力”

随着AML细胞代谢需求下降，T细胞所处的环境也发生变化。研究观察到，IMP125处理后，T细胞的线粒体能量代谢得到恢复，同时表现出更好的效应功能和记忆相关特征。在动物模型中，IMP125治疗后还出现了更多具有较强功能特征的T细胞亚群，尤其是CD8⁺中央记忆T细胞（Tcm）；这些T细胞表现出与免疫激活和线粒体能量代谢相关的特征。更值得注意的是，研究进一步发现，IMP125的抗白血病作用在很大程度上依赖T细胞的存在。当CD4⁺和CD8⁺T细胞被去除后，IMP125的治疗效果明显下降。这说明：IMP125的作用并不只是“药物直接杀死白血病细胞”，T细胞参与了最终的抗肿瘤效果。

五、与PD-1治疗联用，效果进一步增强

既然IMP125能够改善T细胞功能，那么能不能进一步与免疫治疗联合？研究团队随后考察了IMP125与PD-1阻断治疗的组合。结果显示，与单独使用IMP125相比，两者联合能够进一步延缓白血病进展，降低外周血、骨髓和脾脏中的白血病负荷，并进一步延长动物生存时间。这提示，ClpP靶向治疗与免疫治疗之间可能存在协同关系。从治疗策略来看，这也意味着ClpP激动剂的价值可能并不仅限于直接杀伤肿瘤细胞，而是有望成为连接“肿瘤代谢”和“抗肿瘤免疫”的一个切入点。

六、从“杀伤肿瘤”到“改变肿瘤生态”

这项研究带来的启发，或许可以用一句话概括：不是只想着如何把肿瘤细胞杀掉，也要考虑肿瘤细胞如何影响周围的免疫细胞。过去，线粒体靶向治疗往往更多关注肿瘤细胞自身的能量代谢。而这项研究进一步提出，靶向肿瘤细胞的线粒体代谢，还可能间接改变肿瘤微环境，为免疫细胞恢复功能创造条件。因此，ClpP激动剂可能形成一种“双重作用模式”：第一步，直接打击高度依赖线粒体功能的AML细胞；第二步，减少白血病细胞对氧气和代谢资源的竞争，使T细胞重新获得更有利的生存和发挥功能的环境。最终形成“靶向肿瘤代谢→改善微环境→恢复T细胞功能→增强抗肿瘤作用”的治疗思路。随着肿瘤治疗从单纯的“杀伤肿瘤细胞”逐渐走向“调控肿瘤生态”，肿瘤代谢与免疫之间的联系正在受到越来越多关注。此次研究将ClpP这一线粒体靶点与AML免疫微环境联系起来，为理解ClpP激动剂的抗肿瘤作用提供了新的视角，也为其与免疫治疗联合应用提供了研究依据。当然，目前这些发现主要来自细胞和动物研究，ClpP靶向治疗能否进一步转化为临床获益，还需要更多研究验证。

由ClpP激动剂引发的AML细胞死亡示意图

但从研究思路来看，这项工作提示我们：线粒体靶向治疗的价值，可能不仅在于改变肿瘤细胞本身，也在于重新塑造肿瘤与免疫系统之间的关系。当“肿瘤代谢”与“肿瘤免疫”被放到同一个治疗框架中，ClpP也许能够成为连接二者的重要节点。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-26-0477

制版人：十一

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